Camonsertib dans la réponse aux dommages à l'ADN

Aug 30, 2023

Nature Medicine (2023)Citer cet article

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Les biomarqueurs prédictifs de la réponse sont essentiels pour guider efficacement le traitement ciblé du cancer. L'ataxie télangiectasie et les inhibiteurs de la kinase liée à Rad3 (ATRi) se sont révélés létaux synthétiques avec perte de fonction (LOF) de la kinase mutée par l'ataxie télangiectasie (ATM), et des études précliniques ont identifié des altérations sensibilisant à l'ATRi dans d'autres gènes de réponse aux dommages de l'ADN (DDR). Nous rapportons ici les résultats du module 1 d'un essai de phase 1 en cours sur le camonsertib ATRi (RP-3500) chez 120 patients atteints de tumeurs solides avancées hébergeant des altérations LOF dans les gènes DDR, prédites par les écrans chimiogénomiques CRISPR pour sensibiliser les tumeurs à ATRi. Les principaux objectifs étaient de déterminer la sécurité et de proposer une dose recommandée de phase 2 (RP2D). Les objectifs secondaires étaient d'évaluer l'activité anti-tumorale préliminaire, de caractériser la pharmacocinétique du camonsertib et sa relation avec les biomarqueurs pharmacodynamiques et d'évaluer les méthodes de détection des biomarqueurs sensibilisant à l'ATRi. Le camonsertib a été bien toléré ; l'anémie était la toxicité médicamenteuse la plus fréquente (32 % de grade 3). La RP2D préliminaire était de 160 mg par semaine les jours 1 à 3. La réponse clinique globale, le bénéfice clinique et les taux de réponse moléculaire selon les sous-types tumoraux et moléculaires chez les patients ayant reçu des doses biologiquement efficaces de camonsertib (>100 mg j-1) étaient de 13 % (13/99), 43 % (43/99) et 43 % (27/63), respectivement. Le bénéfice clinique était le plus élevé dans le cancer de l'ovaire, dans les tumeurs présentant des altérations bialléliques de la LOF et chez les patientes présentant des réponses moléculaires. Enregistrement ClinicalTrials.gov : NCT04497116.

La réponse aux dommages de l'ADN (DDR) est indispensable pour le maintien de l'intégrité génomique et la survie des cellules. La perte de composants spécifiques de la machinerie DDR entraîne des formes distinctes d'instabilité génomique1. L'ataxie télangiectasie et la kinase liée à Rad3 (ATR) jouent un rôle essentiel dans le DDR en déclenchant une cascade d'événements en réponse aux dommages à l'ADN et au stress de réplication2,3. Le ciblage des défauts DDR par létalité synthétique est une approche cliniquement validée pour le traitement du cancer4,5,6. Cette approche est illustrée par les inhibiteurs de la poly adénosine diphosphate-ribose polymérase (PARP), qui ont reçu l'approbation réglementaire pour traiter les patients atteints de plusieurs types de tumeurs avec des mutations de perte de fonction (LOF) BRCA1 ou BRCA2 (BRCA1/2) et d'autres altérations sélectionnées dans différents contextes.

Dans les études précliniques et cliniques précoces, l'inhibition de l'ATR s'est avérée être synthétiquement létale avec le LOF de la kinase ataxia telangiectasia-mutated (ATM)7,8. Bien que les premières études cliniques portant sur l'inhibition de l'ATR dans les tumeurs porteuses de mutations ATM ou dépourvues d'expression de la protéine ATM aient montré des signaux préliminaires d'activité anti-tumorale, la méthode optimale pour identifier l'ATM LOF dans une population plus large reste à établir. Nous émettons l'hypothèse que le diagnostic et le traitement précis des tumeurs ATM LOF nécessitent la détermination du statut allélique (biallélique versus non biallélique) et l'exclusion des altérations ATM LOF résultant de l'hématopoïèse clonale. De plus, nous émettons l'hypothèse que l'inhibition de l'ATR entraîne une activité anti-tumorale dans les altérations DDR au-delà de l'ATM, telles que BRCA1/2 et autres. Plus précisément, l'activité clinique de l'inhibition de l'ATR dans les tumeurs résistantes aux inhibiteurs de PARP (PARPi), y compris les cancers avec mutations de réversion BRCA1/2, n'a pas été rapportée. Nous avons étudié si l'inhibition de l'ATR pouvait être bénéfique pour ces patients et dans d'autres domaines critiques de besoins cliniques non satisfaits.

Des altérations du cancer sensibilisant à plusieurs inhibiteurs de l'ATR (ATRi) ont été proposées au moyen d'un dépistage chimiogénomique direct activé par l'interférence ARN ou CRISPR-Cas99,10,11,12,13. Nous avons utilisé ces ensembles de données de dépistage chimiogénomiques CRISPR, ainsi que des données de validation précliniques internes et publiées, pour identifier les altérations DDR sensibilisant à l'ATRi comme base rationnelle de la sélection des patients pour un traitement par camonsertib (RP-3500) (Méthodes et Fig. 1a)10,13,14,15,16,17,18,19.

a, dépistage chimiogénomique SNIPRx CRISPR – Cas9 pour identifier les altérations létales synthétiques et sensibilisantes à l'ATRi pour la sélection des patients. b, Recrutement des patients par gène et type de tumeur et aperçu des analyses pré-planifiées, qui comprenaient (1) les paramètres cliniques ; (2) PK dans le plasma et PD dans les biopsies avant et pendant le traitement ; (3) des analyses génomiques génératrices d'hypothèses, telles que l'évaluation du statut allélique (c'est-à-dire des altérations bialléliques par rapport aux non bialléliques) et du statut somatique par rapport à la lignée germinale ; et (4) analyse longitudinale de l'ADNc comme marqueur précoce de l'activité du camonsertib. c, diagramme CONSORT des populations de patients en monothérapie TRESR. Les patients inclus dans M1c ont reçu une dose unique au jour 3 à l'état nourri et ont continué à partir du jour 1 (à jeun) selon le schéma 5/2 (n = 3) ou 3/4 (n = 9). 3/4, 3 jours allumé, 4 jours éteint ; 5/2, 5 j allumé, 2 j éteint ; CN, numéro de copie ; CCR, cancer colorectal ; HomDel, délétion homozygote ; M, module ; TCGA, Atlas du génome du cancer ; Tx, thérapie.

Nous rapportons ici les résultats d'un essai clinique de phase 1 (Treatment Enabled by SNIPRx (SyNthetic Lethal Interactions for Precision Therapeutics platform) (TRESR)) du camonsertib chez des patients atteints de tumeurs solides avancées sélectionnées par biomarqueurs DDR (NCT04497116). Les principaux objectifs étaient d'évaluer la sécurité et la tolérance et de proposer une dose recommandée de phase 2 (RP2D). Les objectifs secondaires et exploratoires étaient de déterminer l'activité anti-tumorale, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD), les biomarqueurs prédictifs et la dynamique de l'ADN tumoral circulant (ctDNA). Une exigence clé pour l'éligibilité à l'essai était la présence d'une altération du gène sensibilisant à l'ATRi (LOF of ATM, ATRIP, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHTF8, FZR1, MRE11, NBN, PALB2, RAD17, RAD50, RAD51B/C/D, REV3L, RNASEH2A, RNASEH2B ou SETD2 ; Fig. 1a). Plusieurs des gènes d'éligibilité, tels que SETD2 et RNASEH2B, sont distincts des gènes canoniques de réparation par recombinaison homologue (HRR) associés à la sensibilité à PARPi. Des analyses translationnelles pré-planifiées ont été conçues pour (1) définir le contexte dans lequel les tumeurs solides sont sensibles au camonsertib, y compris le type de tumeur et le profil génomique ; (2) tester l'hypothèse selon laquelle le LOF biallélique de l'altération du gène enrichirait pour un bénéfice clinique le camonsertib ; et (3) définir si la dynamique précoce de l'ADNct prédit les résultats cliniques du camonsertib.

L'essai TRESR a été conçu pour évaluer l'utilisation d'altérations sensibilisantes à l'ATRi identifiées et validées en préclinique comme base de sélection des patients (Fig. 1a, b). Une série d'analyses clinicogénomiques intégrées a été intégrée à la conception de l'essai clinique pour identifier les patients atteints de tumeurs solides avancées présentant des altérations moléculaires identifiées de manière prospective pour lesquels un traitement par camonsertib est faisable et efficace (Fig. 1b, c et Supplémentaire Fig. 1).

Nous décrivons les résultats de 120 patients inscrits au module 1 de TRESR traités par le camonsertib en monothérapie. Ce module est fermé à l'inscription (l'inscription à l'association gemcitabine dans TRESR reste en cours). Les principaux critères d'inclusion étaient l'âge ≥ 18 ans au moment du consentement ; Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ; tumeur solide confirmée histologiquement résistante ou réfractaire au traitement standard et/ou intolérante au traitement standard ; et la présence d'une altération génique délétère ou probablement délétère dans l'ensemble spécifié de gènes censés sensibiliser les tumeurs à l'inhibition de l'ATR. Les principaux critères d'exclusion comprenaient un traitement par chimiothérapie ; thérapie anticancéreuse à petite molécule ou biologique dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; ou un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ATR ou de la protéine kinase dépendante de l'ADN (DNA-PK).

Les caractéristiques de base des patients inscrits sont présentées dans le tableau 1. Les types de tumeurs les plus courants étaient l'ovaire (n = 22 ; 18,3 %), le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) (n = 21 ; 17,5 %), le sein (n = 17 ; 14,2 %) et le pancréas (n = 13 ; 10,8 %). Les altérations génétiques les plus fréquentes des personnes inscrites étaient dans ATM (n = 44 ; 36,7 %), BRCA1 (n = 25 ; 20,8 %), BRCA2 (n = 15 ; 12,5 %) et CDK12 (n = 9 ; 7,5 %) (Tableau 1 et Fig. 1b,c). Les tests de séquençage central de nouvelle génération (NGS) par le panel Synthetic Lethal Interactions for Precision Diagnostics (SNiPDx)20 ou le séquençage du génome entier (WGS) ont détecté l'altération de l'enrôlement dans 96,5 % (83/86) des cas avec suffisamment de matériel.

La dose initiale de camonsertib était de 5 mg administrée selon un schéma de 5 jours, 2 jours de repos (5/2) administré une fois par jour (QD) en cycles de 21 jours. L'escalade de dose s'est poursuivie jusqu'à ce qu'une dose quotidienne totale de 160 mg soit atteinte. Selon le protocole, sur la base des données de sécurité, PK et PD émergentes, un schéma alternatif de 3 jours, 4 jours sans (3/4) a ensuite été démarré à une dose quotidienne de 120 mg et augmenté à 200 mg, et 160 mg QD (3/4) de camonsertib a été proposé comme RP2D préliminaire sur la base des données de sécurité, de tolérabilité, de PK et de PD à long terme (> 6 semaines). Le taux de toxicité dose-limitante (DLT) à la RP2D préliminaire proposée était de 8 % (2/25). Tous les DLT comportaient des toxicités hématologiques (tableau 2).

L'anémie était l'événement indésirable lié au traitement (EMTR) le plus courant, tous grades confondus (67,5 % des patients, tous niveaux de dose/schémas). Une anémie cliniquement significative nécessitant des modifications de dose ou des transfusions se manifestait généralement après la période de DLT, suite à une baisse lente de l'hémoglobine, et était la raison la plus courante des arrêts de dose et des modifications. Dans l'ensemble, seuls 1 patient sur 120 (0,8 %) ont arrêté le camonsertib (après quatre cycles) en raison d'une anémie de grade 3 liée au traitement. L'anémie était plus fréquente chez les patients traités selon le schéma 5/2 (52 % grade 3, 80 % tous grades) que ceux sous schéma 3/4 (26 % grade 3, 64 % tous grades) ; aucune anémie de grade 4 n'a été observée. Les autres EIM fréquents du schéma 3/4 (n = 95) étaient la fatigue (27,4 % globalement, 2,1 % grade 3), la neutropénie (26,3 % globalement, 10,5 % grade 3 et 3,2 % grade 4), les nausées (24,2 % globalement, tous grade <3) et la thrombocytopénie (23,2 % globalement, 6,3 % grade 3 et 1,1 % grade 4). Les autres toxicités non hématologiques étaient moins fréquentes et de bas grade. Les fréquences des EITR et des événements indésirables liés au traitement (EIAT) sont présentées dans le tableau 2 et le tableau de données étendu 1, respectivement. Aucun effet sur l'intervalle QT n'a été observé (Fig. 2 supplémentaire).

Le profil pharmacocinétique du camonsertib présentait une faible variabilité intra-patient et inter-patient, et une demi-vie médiane de 5,8 h pour tous les niveaux de dose quotidienne (intervalle interquartile (IQR) 4,8–7,1) ; aucune accumulation après administration répétée, n'a été observée. Sur la plage de doses de 5 à 200 mg par jour, les augmentations de la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) et de l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) étaient linéaires (données étendues Fig. 1), alors que le temps médian pour atteindre la Cmax (Tmax) était de 1 à 2 h (tableau supplémentaire 1). Les expositions plasmatiques à des doses > 100 mg QD ont atteint les expositions efficaces prédites sur la base de modèles précliniques (efficacité associée à des concentrations libres de camonsertib supérieures à la CI80 tumorale in vivo pour l'inhibition de pCHK1 pendant 10 à 12 h) (réf. 14). Douze patients ont été enrôlés dans un sous-module effet alimentaire (module 1c (M1c)). L'administration d'un repas riche en graisses et en calories a entraîné de modestes modifications pharmacocinétiques, qui ne devraient pas avoir d'impact significatif sur la sécurité clinique ou la tolérabilité du camonsertib (Fig. 3 supplémentaire).

Les biomarqueurs PD des effets en aval de l'inhibition de l'ATR (γ-H2AX et p-KAP1 Ser821) (réf. 14) ont été évalués dans 33 biopsies fraîches appariées avant et pendant le traitement prélevées chez des patients traités à des doses> 100 mg. Conformément au mécanisme d'action du camonsertib et confirmant l'activité biologique à ces doses, des augmentations statistiquement significatives de γ-H2AX (P = 0,003, test de Wilcoxon apparié) et de p-KAP1 (P < 0,001, test de Wilcoxon apparié) ont été observées (Extended Data Fig. 2).

Dans tous les sous-types tumoraux et moléculaires, 113 des 120 patients ont eu ≥ 1 évaluation de la tumeur après l'inclusion et étaient évaluables pour la réponse. Parmi ceux-ci, 12 % (13/113) avaient une réponse tumorale définie par le protocole et le taux de bénéfice clinique (CBR) était de 42 % (47/113). Sur les 99 patients ayant reçu des doses biologiquement efficaces > 100 mg j-1 de camonsertib, le taux de réponse tumorale était de 13 % (13/99) et le taux de réponse tumorale était de 43 % (43/99). La survie médiane sans progression (mPFS) était de 15 semaines (tableau de données étendu 2). Les réponses comprenaient 10 réponses selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 (huit réponses partielles confirmées : trois cancers de l'ovaire, deux CRPC, un mélanome, un cancer du pancréas et un cancer épidermoïde de la tête et du cou ; et deux réponses partielles non confirmées : un ovaire et un sein) ainsi que trois réponses de marqueur tumoral par groupe de travail 3 sur les essais cliniques sur le cancer de la prostate (PCWG3) ou intergroupe sur le cancer gynécologique (GCIG) (deux prostates et un ovaire, respectivement) (Tableau 3). Les sous-groupes de biomarqueurs avec réponses comprenaient ATM (n = 4), BRCA1 (n = 4), RAD51C (n = 2), BRCA2 (n = 1), CDK12 (n = 1) et SETD2 (n = 1) (Fig. 2a, tableau 3 et tableau supplémentaire 2). D'autres groupes de biomarqueurs avec bénéfice clinique, mais sans réponse, comprenaient ATM (n = 10), BRCA1 (n = 7), BRCA2 (n = 4), SETD2 (n = 3), CDK12 (n = 1), NBN (n = 1), PALB2 (n = 1), RAD51C (n = 1) et RNASEH2 (n = 1). Au moment de la clôture des données, 19 patients recevaient toujours un traitement (durée globale du traitement entre 5 mois et 15+ mois). De plus, un patient avec ATM LOF a eu une réponse partielle RECIST (PR) après la coupure des données. Aucun patient ayant reçu du camonsertib à des doses considérées comme sous-thérapeutiques n'a eu de réponse tumorale.

a, Durée du traitement par génotype. Le bénéfice clinique est défini par une durée de traitement d'au moins 16 semaines (sans preuve de progression) et/ou une réponse RECIST 1.1 ou un marqueur tumoral. La ligne pointillée grise indique 16 semaines. b, Rapport de cas pour une patiente (n = 1) atteinte d'un cancer de l'ovaire gRAD51C LOF qui avait une disparition complète des TL. c, Rapport de cas pour un patient (n = 1) avec un cancer du pancréas gATM LOF qui a eu une réponse tardive au camonsertib. 69F, femme de 69 ans ; 77F, femme de 77 ans ; g, génomique ; Plt., platine.

Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (n = 20 ; 82 % de séreux de haut grade) avaient le taux de réponse le plus élevé (25 %), le CBR le plus élevé (75 %) et la SSPm la plus longue (35 semaines) par rapport aux autres types de tumeurs (données étendues Fig. 3 et tableau de données étendu 3). Ces patients étaient lourdement prétraités (médiane de six lignes antérieures ; IQR 4–7,5) ; la plupart (75 % ; 15/20) étaient réfractaires/résistants au platine ; et 90 % (18/20) avaient déjà reçu un traitement PARPi. Des réponses ont été observées dans les tumeurs ovariennes avec des altérations LOF dans gBRCA1 (n = 2), gRAD51C (n = 2) et SETD2 (n = 1). Toutes les répondeuses atteintes d'un cancer de l'ovaire avaient déjà reçu une thérapie à base de platine et une thérapie PARPi, à l'exception d'une patiente atteinte d'une tumeur ovarienne à cellules de la granulosa avec une altération SETD2 LOF (tableau 3 et figure 2a). Fait intéressant, une femme de 77 ans atteinte d'un cancer de l'ovaire et d'une altération germinale du LOF RAD51C, qui avait progressé sous olaparib, présentait une diminution de 82 % de l'antigène 125 du cancer (CA-125) à 6 semaines et une PR globale RECIST 1.1 avec résolution complète de la lésion cible (TL) à 19 semaines (Fig. 2b).

Dans les sous-groupes génomiques des patientes traitées dans le cadre de l'essai, les réponses étaient les plus fréquentes dans les tumeurs BRCA1 LOF (17 % ; 4/23 : ovaire (n = 2), sein (n = 1) et HNSCC (n = 1)). Parmi les tumeurs ATM LOF (n = 34), quatre (12 %) patients ont obtenu une réponse ; 3/7 patients avec ATM LOF CRPC avaient des réponses RECIST 1.1 (n = 1) ou antigène spécifique de la prostate (PSA, selon les critères PCWG3 ; n = 2) et une durée de traitement prolongée (≥ 30 semaines au moment de la clôture des données ; Fig. 2). Le délai de réponse des patients atteints de tumeurs BRCA1/2 LOF par rapport aux tumeurs ATM LOF différait considérablement ; les patients atteints de tumeurs BRCA1/2 ont obtenu une PR RECIST 1.1 après 6 à 12 semaines de traitement, tandis que les patients atteints de tumeurs ATM ont présenté une maladie stable RECIST 1.1 prolongée ou ont obtenu des PR jusqu'à 54 semaines. Par exemple, une femme de 69 ans atteinte d'un cancer du pancréas avancé présentant une altération du décalage du cadre ATM de la lignée germinale traitée avec deux lignes de traitement préalable (chimiothérapie et immunothérapie) a présenté une baisse de 50 % de l'antigène cancéreux 19-9 (CA-19-9) à la semaine 9 et une baisse progressive des TL, aboutissant finalement à un cPR RECIST 1.1 à la semaine 54 (Fig. 2c). Illustrant davantage les réponses tardives chez les patients atteints de tumeurs ATM LOF, après la coupure des données, un patient atteint d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé et d'une tumeur germinale ATM LOF avait un PR RECIST de 1,1 après 37 semaines de traitement (Tableau 3).

Pour évaluer la dynamique de l'ADNc comme mesure de l'activité anti-tumorale du camonsertib, des échantillons d'ADNc collectés au départ (88 % ; 106/120 patients) et longitudinalement (83 % ; 100/120 patients) ont été soumis à un séquençage ciblé à l'aide d'un test de biopsie liquide à 105 gènes disponible dans le commerce. Dans la population dont l'efficacité est évaluable, 64 % (63/99) avaient des niveaux d'ADNc suffisants pour l'analyse, à la fois au départ et pendant le traitement (Méthodes). Les réponses moléculaires (RM), définies comme une baisse de 50 % de la fréquence moyenne des allèles variants (mVAF) des variants somatiques, ont été détectées chez 43 % (27/63) des patients évaluables (Fig. 3a) et se sont produites au début du traitement (médiane de 3,3 semaines). Quels que soient les types de tumeurs, 54 % (7/13) des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, 31 % (4/13) des patientes atteintes d'un CPRC et 70 % (7/10) des patientes atteintes d'un cancer du sein (Fig. 3a et Tableau de données étendu 3) avaient des IRM. Dans les sous-groupes de biomarqueurs, 39 % (9/23) des ATM, 50 % (9/18) des BRCA1, 60 % (6/10) des BRCA2 et 25 % (3/12) des autres gènes d'inscription avaient des MR, dont un patient chacun avec des tumeurs hébergeant PALB2, CDK12 et RAD51C (Fig. 3a, Tableau supplémentaire 2 et Tableau de données étendu 4). Le taux de RM n'était pas significativement différent entre les sous-groupes de biomarqueurs lorsqu'ils étaient stratifiés par origine somatique (13/28 ; 46 %) ou germinale (11/22 ; 48 %) (P > 0,99).

a, Meilleure réponse ADNct par gène d'inscription. La RM est définie comme une diminution de 50 % par rapport à la ligne de base de la mVAF. SSP estimée par Kaplan-Meier (b) et DOT par MR (c). log-rank P = 0,00015 pour la SSP et P = 0,000027 pour le DOT chez les patients avec RM versus sans RM. CR, réponse complète.

Parmi les patients obtenant une réponse clinique (marqueur tumoral et/ou RECIST 1.1) avec des altérations suivies longitudinalement, 70 % (7/10) ont obtenu des RM et 90 % (9/10) ont présenté des diminutions de l'ADNct. De plus, 80 % (12/15) des patients avec une meilleure réponse clinique de maladie stable et un bénéfice clinique ont eu une RM. En revanche, seuls 25 % (5/20) des patients présentant une meilleure réponse clinique de maladie stable et aucun bénéfice clinique, et 17 % (3/18) des patients présentant une meilleure réponse clinique de maladie progressive, ont obtenu une IRM (Fig. 3a). Les patients avec un bénéfice clinique avaient des taux de RM significativement plus élevés (76 % ; 19/25) que les patients sans (21 % ; 8/38) (P < 0,001) (Fig. 3a). Nous avons constaté que l'enrichissement pour l'IRM chez les patients présentant un bénéfice clinique était significatif au sein du sous-groupe ATM (bénéfice clinique, 83 % (10/12) ; bénéfice non clinique, 9 % (2/23) ; P < 0,001) mais pas dans le sous-groupe BRCA1/2 (bénéfice clinique, 69 % (9/13) ; bénéfice non clinique, 40 % (6/15) ; P = 0,15). De plus, les patients avec RM avaient une SSPm significativement plus longue (RM, 20 semaines ; pas de RM, 7 semaines ; P < 0,001) et une durée médiane de traitement (mDOT) (RM, 22 semaines ; pas de RM, 7 semaines ; P < 0,001) que ceux qui n'en avaient pas (Fig. 3b, c). L'absence de bénéfice clinique chez huit patients atteints de RM pourrait résulter d'interruptions ou de réductions précoces de dose (3/8) ou d'un arrêt dû à la MP à la suite de nouvelles lésions dans le cadre d'une charge tumorale globale réduite (2/8). Les patients dont l'IRM ctDNA et les résultats cliniques sont discordants (14/63) sont répertoriés dans le tableau supplémentaire 3.

Pour évaluer la relation entre la perte biallélique et les réponses cliniques et moléculaires, nous avons évalué le statut allélique du gène d'inscription, qui a été déterminé dans 70 % (69/99) du groupe évaluable par l'efficacité ; 70 % (48/69) étaient bialléliques et 30 % (21/69) étaient non bialléliques (Fig. 2a). Parmi les répondeurs cliniques dont le statut allélique est connu, 78 % (7/9) avaient un LOF biallélique, dont deux patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec altération de la lignée germinale BRCA1 précédemment traitées par PARPi et une thérapie à base de platine (Tableau 3). Un de ces patients présentait également une altération de réversion BRCA1 (p.E143* > p.E143D). D'autres répondeurs cliniques dont les tumeurs avaient un LOF biallélique comprenaient deux patientes atteintes de CRPC (altérations somatiques de l'ATM et de CDK12) et une patiente atteinte d'un cancer du sein germinal avec altération de BRCA1. Deux patients présentant une perte de gène somatique monoallélique ont également eu des réponses, l'un avec une altération BRCA1 (HNSCC) et l'autre avec une altération BRCA2 (mélanome). Les deux présentaient une charge mutationnelle tumorale élevée (TMB-H) avec des signatures mutationnelles du catalogue des mutations somatiques dans le cancer (COSMIC) associées au polypeptide catalytique de l'enzyme d'édition de l'ARNm de l'apolipoprotéine B (APOBEC) et à la lumière ultraviolette (UV), respectivement (Fig. 4 supplémentaire).

Le taux de réponse clinique chez les patients dont les tumeurs avaient un LOF biallélique était de 15 % (7/48) contre 10 % (2/21) chez les patients dont les tumeurs avaient un LOF non biallélique (P = 0,71). Notamment, un CBR plus élevé a été observé dans le sous-groupe biallélique (50 % ; 24/48) par rapport au sous-groupe non biallélique (14 % ; 3/21) (P = 0,007). Dans les sous-groupes de biomarqueurs les plus courants, ATM et BRCA1, les patients avec un LOF biallélique avaient un CBR numériquement plus élevé (ATM, 54 % (7/13) ; BRCA1, 50 % (8/16)) que les patients sans (ATM, 11 % (1/9) ; BRCA1, 25 % (1/4)) (données étendues Fig. 4a). De même, le sous-groupe biallélique avait numériquement plus de mPFS et de mDOT (mPFS, 18 semaines ; mDOT, 15 semaines) que le sous-groupe non biallélique (mPFS, 11 semaines ; mDOT, 8 semaines) (P = 0,13 et P = 0,07, respectivement) (Extended Data Fig. 5a,b). Nous avons également observé un taux de RM plus élevé pour le sous-groupe biallélique (56 % ; 15/27) par rapport au sous-groupe non biallélique (22 % ; 4/18) (P = 0,035) (données étendues Fig. 4a).

Étant donné que le LOF biallélique était corrélé à un CBR plus élevé dans le sous-groupe de biomarqueurs ATM (données étendues Fig. 4a), nous avons également évalué la relation entre le LOF biallélique ATM et l'expression de la protéine ATM. Parmi les 30 patients atteints de tumeurs évalués pour l'analyse immunohistochimique (IHC) ATM, les deux tiers des échantillons (20/30) présentaient une perte d'expression de la protéine, tandis que 33% (10/30) présentaient des niveaux variables d'expression de la protéine ATM dans les cellules tumorales (score H médian 95; IQR 46–190) (données étendues Fig. 4b). Parmi les 25 patients avec des résultats ATM IHC et un statut allélique ATM définitif, ceux avec LOF ATM biallélique étaient significativement moins susceptibles d'être positifs pour la protéine ATM (8%; 1/13) que ceux avec des altérations ATM non bialléliques (58%; 7/12) (P = 0,01) (Données étendues Fig. 4b). Notamment, un patient atteint de CRPC avancé dont la tumeur avait un LOF ATM biallélique et était positif pour la protéine ATM présentait une mutation faux-sens pathogène dans le domaine régulateur de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) de l'ATM (p.R3008H), qui ne devrait pas entraîner de perte d'expression de l'ATM (Extended Data Fig. 4b). Au moment de la coupure des données, ce patient reste sous traitement par camonsertib pendant 61 semaines avec une maladie stable RECIST 1.1 avec régression tumorale (réduction de 29 % des mesures tumorales RECIST 1.1 au dernier scanner).

Dans le processus de définition des MR basés sur le séquençage de l'ADNct, nous avons séquencé les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et identifié des variants dérivés de l'hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP) ou de la lignée germinale. Sur 77 patients disposant à la fois de données de séquençage d'ADNct et de PBMC, 29 avaient au moins une variante (une variante médiane ; variantes IQR 1–2) détectée dans l'ADNc déterminé comme étant dérivé de CHIP, le plus souvent dans TP53 et ATM (Fig. 5 supplémentaire). Fait intéressant, pour trois patients inscrits sur la base d'altérations ATM (deux identifiés par analyse ctDNA, un par NGS tumoral), nous avons déterminé que leurs altérations d'inscription étaient dérivées de CHIP plutôt que de leur tumeur (tableau supplémentaire 4). Notamment, aucun de ces patients n'a ressenti de bénéfice clinique (tableau supplémentaire 4). Enfin, nous avons noté que les altérations de l'ATM dérivées de CHIP étaient plus fréquentes chez les patients présentant des altérations de l'ATM de la lignée germinale (57 % ; 8/14) que chez les patients présentant toute autre altération de l'inscription (10 % ; 6/63) (P = 0, 002) (Fig. 5 supplémentaire). Ces résultats soulignent la complexité et les défis du diagnostic moléculaire précis de l'ATM LOF. Nous proposons des recommandations pour diagnostiquer les altérations de l'ATM dans la Fig. 6 supplémentaire.

Dans les cancers présentant des altérations bialléliques du LOF affectant les gènes liés au DDR et au HRR, la résistance aux thérapies cytotoxiques et aux agents ciblant la réparation de l'ADN peut être médiée par des altérations de réversion somatique ou des délétions intragéniques qui rétablissent le cadre de lecture ouvert du gène initialement affecté par la mutation du LOF21. Des mutations de réversion ont été détectées rétrospectivement chez 10 patients présentant des altérations de l'inscription à l'essai primaire dans BRCA1 (n = 4), BRCA2 (n = 3), NBN (n = 1), PALB2 (n = 1) et RAD51C (n = 1), qui ont tous reçu PARPi (n = 5), une thérapie à base de platine (n = 2) ou les deux (n = 3). Les altérations de réversion ont été détectées par NGS tissulaire (n = 6), ctDNA (n = 2) ou les deux (n = 2) (tableau supplémentaire 5). Les 10 patients ont tous été traités par camonsertib à ≥120 mg QD (schéma 3/4) ; cinq ont obtenu un bénéfice clinique et un avec un cancer de l'ovaire hébergeant une réversion BRCA1 avait un cPR RECIST 1.1 (Extended Data Fig. 6a). Chez une patiente atteinte d'un cancer du sein triple négatif somatique BRCA1 traité avec deux schémas thérapeutiques antérieurs d'olaparib (en monothérapie et en association avec l'adavosertib, un inhibiteur de WEE1), une altération de BRCA1 et de multiples réversions polyclonales de BRCA1 ont été détectées au départ, ce qui est cohérent avec l'existence de clones indépendants entraînant une résistance à la thérapie antérieure dirigée contre la DDR22. Lors du traitement par le camonsertib, toutes les variantes, y compris les réversions, ont diminué dans le sang, puis ont rebondi avant la progression des lésions non cibles (LNT) à 29 semaines (données étendues Fig. 6b). Chez une autre patiente atteinte d'un cancer du sein avec altération de la lignée germinale BRCA1 et de multiples mutations de réversion, des diminutions des fréquences d'allèles variants (VAF) des réversions individuelles de BRCA1 ont été observées. Malgré une diminution de 26 % des TL lors de la première échographie, ce patient a interrompu le traitement en raison d'une progression clinique après une prise de dose de 3 semaines en raison d'un événement indésirable non lié (Fig. 7 supplémentaire).

Nous présentons ici les résultats de l'étude de phase 1 TRESR, qui représente, à notre connaissance, la cohorte de tumeurs traitées par ATRi en monothérapie la plus exhaustivement analysée et sélectionnée de manière prospective à ce jour. Le profil d'innocuité et de tolérabilité du camonsertib était cohérent avec un ATRi hautement sélectif et puissant, et une activité antitumorale préliminaire a été démontrée dans des tumeurs fortement prétraitées à travers une gamme de types histologiques et d'altérations du gène d'inscription.

Depuis la découverte de la létalité synthétique et l'approbation de PARPis dans de multiples contextes tumoraux associés à un déficit de recombinaison homologue (HRD) déficient en BRCA1/2, des recherches sont en cours pour étendre cette stratégie thérapeutique à d'autres agents ciblant la DDR et à des antécédents génétiques, dans des contextes à la fois naïfs de PARPi et résistants à PARPi7,23. Les essais précédents se sont largement concentrés sur les combinaisons d'ATRi avec la chimiothérapie ou le PARPi. Dans les quelques essais sur la monothérapie ATRi, les taux de réponse étaient d'environ 6 à 7 % chez les patients non sélectionnés23,24. Une étude de BAY1895344 chez des patients sélectionnés pour des altérations HRD a rapporté 4/11 patients avec une réponse7, mais cela n'a pas été confirmé dans une plus grande série (5/138) (réf. 25). Dans TRESR, bien que les taux de réponse dans l'ensemble de la cohorte d'efficacité, comprenant différents sous-types tumoraux et moléculaires, aient été modestes, les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé, sélectionné moléculairement, avaient un taux de réponse de 25 % et une SSPm à 35 semaines, malgré une progression antérieure sur plusieurs lignes de traitement (y compris la chimiothérapie à base de platine et PARPi). Nous émettons l'hypothèse que les cancers de l'ovaire pourraient être vulnérables à l'ATRi en raison de leur stress de réplication intrinsèquement élevé, de la perte de suppresseurs de tumeurs et de la fréquence élevée de perte du gène biallélique DDR26,27,28,29,30.

Dans le sous-ensemble du cancer de l'ovaire, une activité anti-tumorale du camonsertib a été observée chez des patientes atteintes de tumeurs altérées par BRCA1 précédemment traitées par PARPi ou une thérapie à base de platine, notamment chez une patiente post-traitée par PARPi avec une altération de la lignée germinale BRCA1, malgré la présence de mutations de réversion. Bien que les réversions (par exemple, BRCA1, BRCA2 et PALB2) soient suffisantes pour entraîner la résistance PARPi22,31,32, ces altérations acquises peuvent ne pas restaurer entièrement la fonction HRR. Ainsi, il est plausible que les cancers résistants aux PARPi soient sensibles à l'ATRi, répondant à un besoin médical non satisfait. Bien que la petite population hétérogène de patients atteints de cancers altérés par BRCA1 n'ait pas permis une analyse statistique formelle, le CBR dans cette population était d'environ 48 %. Ces données justifient une exploration dans de futurs essais cliniques pour confirmer le rôle du statut BRCA1 en tant que biomarqueur de la sensibilité à l'ATRi.

Le temps de réponse était plus court chez les patients avec des tumeurs altérées par BRCA1 que chez les patients avec des tumeurs altérées par ATM. La raison des réponses tardives dans les tumeurs altérées par l'ATM n'est pas bien comprise. Étant donné que certaines données suggèrent que les tumeurs altérées par BRCA1 affichent un indice de prolifération élevé33,34,35,36,37,38,39, et que l'on pense que les ATR tuent les cellules principalement dans la phase G2/S du cycle cellulaire40, nous émettons l'hypothèse que le temps de réponse plus rapide pour les tumeurs altérées par BRCA1 peut être lié à leur taux de prolifération relativement plus élevé.

Notamment, TRESR incluait également des patients hébergeant des gènes modifiés par DDR pour lesquels il n'existe aucun traitement standard de soins ciblé, tel que SETD2. La réponse chez une patiente atteinte d'un cancer de l'ovaire modifié par SETD2 peut refléter le rôle pertinent de SETD2 dans la suppression des dommages à l'ADN et du stress de réplication grâce à la régulation de la stabilité des nucléosomes41 et au maintien des niveaux de dNTP cellulaires pendant la réplication de l'ADN42. Ces résultats démontrent que les agents ciblant la DDR peuvent être cliniquement actifs dans d'autres populations de patients, y compris ceux avec d'autres marqueurs génomiques (ARID1A, CCNE1 et MYC)12,43,44 ou phénotypiques (stress de réplication)45, justifiant de futures études cliniques dans ces contextes.

Ces observations suggèrent qu'une meilleure compréhension des facteurs qui prédisent les réponses cliniques à l'ATRi est nécessaire pour guider la conception des futurs essais développant l'ATRi46,47. Des études antérieures de notre groupe et d'autres ont montré que le LOF biallélique (mais pas monoallélique) de BRCA1/2 est associé à des caractéristiques de HRD et à des voies DDR dysfonctionnelles vulnérables aux stratégies thérapeutiques létales synthétiques48,49,50,51,52,53,54. En effet, les patients dont les tumeurs présentaient des altérations bialléliques du LOF au moment de l'inscription constituaient les répondeurs les plus caractérisés, avec des taux significativement plus élevés de RM et de bénéfice clinique, conformément à l'hypothèse selon laquelle le camonsertib est plus actif dans les tumeurs avec un LOF biallélique dans les gènes prédits sensibilisant à l'ATRi.

Fait intéressant, des réponses ont été observées chez deux patients atteints de tumeurs monoalléliques altérées par BRCA1/2 (HNSCC et mélanome) qui ne font pas partie du spectre canonique des cancers associés à BRCA1/2 (cancers héréditaires du sein, du pancréas, de la prostate et de l'ovaire). Les deux tumeurs étaient TMB-H et avaient des signatures mutationnelles COSMIC non indicatives de déficiences dans les voies HRR ou DDR traditionnellement observées dans les tumeurs associées à BRCA. Un rapport récent a démontré que les patients atteints de NSCLC TMB-H traités avec une combinaison de berzosertib ATRi et de gemcitabine avaient des taux de réponse plus élevés que les patients sans TMB55 élevé. Bien que préliminaires, ces données suggèrent un rôle possible pour ATRi chez les patients atteints de tumeurs TMB-H.

Pour mieux comprendre la méthode optimale d'identification du LOF ATM, nous avons évalué la concordance du statut allélique ATM et de la perte de protéine ATM par IHC. Bien que la détection de la perte d'ATM biallélique par séquençage tumoral soit fortement prédictive de la perte de protéines ATM par IHC, les mutations pathogènes affectant l'ATM qui ne conduisent pas à un codon d'arrêt prématuré et à une désintégration non-sens peuvent entraîner des résultats IHC faussement positifs, même en présence de LOF biallélique authentique. Notamment, une réponse a été observée chez un patient avec CRPC hébergeant des altérations bialléliques R3008H LOF tout en conservant l'expression de la protéine ATM. Ces résultats soulignent l'importance de déterminer le statut allélique des altérations ATM LOF afin d'optimiser la sélection des patients pour le traitement par ATRi.

La prévalence relativement élevée des mutations ATM CHIP présente un autre défi pour mesurer avec précision la LOF ATM dans l'ADNct56. Le séquençage ciblé en profondeur des PBMC effectué dans cette étude a permis d'affiner l'analyse de l'ADNc non informé de la tumeur en filtrant les variantes dérivées de la lignée germinale ou de la puce et en se concentrant sur les variantes somatiques les plus susceptibles d'être dérivées de la tumeur. Fait intéressant, il a été constaté que trois patients avaient été recrutés avec des altérations ATM dérivées de PBMC. La contamination des variantes dérivées de CHIP dans les NGS tumoraux solides et liquides est répandue, car la mise en œuvre du séquençage des PBMC appariés n'est pas universellement adoptée dans les laboratoires de génomique clinique, en particulier pour l'analyse de l'ADNct22,53,54. Nos résultats démontrent que les variants CHIP affectant l'ATM, ainsi que d'autres gènes suppresseurs de tumeurs, peuvent confondre l'interprétation du séquençage de l'ADN plasmatique uniquement (c'est-à-dire sans NGS simultané sur l'ADN PBMC apparié). Cela met en évidence l'importance du filtrage CHIP lors du recrutement de patients dans des essais utilisant l'ADNct ou le NGS tumoral uniquement et lors de l'interprétation des IRM à partir d'une analyse d'ADNc non informée sur la tumeur.

Nous avons également évalué si les modifications de l'ADNct peuvent servir de marqueur de substitution de la réponse thérapeutique, comme indiqué précédemment51,52. La plupart des patients qui ont obtenu une maladie stable comme meilleure réponse clinique selon RECIST 1.1 avaient des RM, ce qui appuie l'hypothèse selon laquelle l'activité antitumorale, mesurée par les modifications de l'ADNct, a contribué à la stabilisation prolongée de la maladie. Ces données et la corrélation observée entre l'IRM et les résultats dans cet essai et d'autres51,52 soutiennent fortement l'activité anti-tumorale du camonsertib chez ces patients, malgré un rétrécissement tumoral observable limité. Bien que l'IRM et le bénéfice clinique aient été concordants chez la plupart des patients, un sous-ensemble de patients a obtenu des résultats discordants. Ces cas discordants pourraient généralement être classés par (1) les patients avec des mVAFs de base faibles (<1%), dans lesquels les résultats peuvent être faussés par la variation stochastique des panels commerciaux d'ADNtc utilisés ; (2) les patients atteints de cancers agressifs et/ou hétérogènes qui avaient une RM initiale qui a rebondi peu après en même temps que la progression de la maladie ; et (3) les patients avec une RM qui ont eu des interruptions de dose ultérieures et/ou des événements indésirables non liés qui ont limité l'exposition au médicament, ce qui a confondu la comparaison.

Cette étude a plusieurs limites. En tant qu'essai de phase précoce, TRESR est une étude non comparative dans une population de patients lourdement prétraités atteints de tumeurs hétérogènes génomiquement complexes et résistantes au traitement. Le recrutement de patients atteints de tumeurs portant des gènes de mutation pathogènes autres que ATM, BRCA1 et BRCA2 était difficile en raison de la faible prévalence d'altérations pathogènes affectant ces gènes chez les patients atteints d'un cancer métastatique (< 1 %). Bien que seuls les patients présentant des altérations identifiées de manière prospective aient été recrutés, cet essai de phase 1 était ouvert aux patients atteints de toute tumeur solide avancée sans restriction sur les lignes de traitement antérieures. Par conséquent, au sein de chaque génotype, il y avait une variété de types de tumeurs, d'histologie, de statut allélique, de statut germinal, de traitements antérieurs et d'autres caractéristiques pouvant expliquer l'hétérogénéité des réponses observées dans chaque classe d'altérations dans cet essai. La dépendance au contexte entre différentes altérations moléculaires et types de tumeurs peut également avoir un impact sur la sensibilité au camonsertib. Malgré ces défis, des réponses RECIST 1.1 ont été observées chez des patients présentant des génotypes rares, notamment SETD2, CDK12 et RAD51C, et un bénéfice clinique a été observé chez des patients présentant des altérations CDK12, NBN, PALB2, RAD51C, RNASEH2 et SETD2. De futures études sont nécessaires pour étudier le camonsertib dans les tumeurs présentant des altérations dans les gènes SNIPRx LOF, en particulier les génotypes plus rares non inclus dans cette étude (c'est-à-dire REV3L, RAD51D, RAD50, RAD17, MRE11, FZR1, CHTF8 et ATRIP).

Les résultats de l'essai TRESR mettent en évidence l'utilité des résultats précliniques des criblages chimiogénomiques CRISPR-Cas9 et des expériences de validation à petite échelle9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 pour informer le recrutement et la stratification des patients dans les essais basés sur les principes de létalité synthétique, et les hypothèses vérifiables générées ont des implications claires pour le développement d'ATRis et d'autres agents ciblés DDR. Plusieurs essais cliniques du camonsertib seul et en association avec d'autres thérapies sont en cours, afin d'affiner les sous-groupes de patients chez lesquels le camonsertib est le plus actif (NCT04855656, NCT04972110 et NCT05405309). L'ensemble des preuves soutient le développement ultérieur du camonsertib, en particulier, mais sans s'y limiter, les tumeurs telles que le cancer de l'ovaire.

TRESR (NCT04497116) est une étude modulaire, de phase 1/2a, première chez l'homme, multicentrique, ouverte, non randomisée, à escalade de dose et à expansion de dose du camonsertib, administré par voie orale en monothérapie ou en association avec le talazoparib ou la gemcitabine chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Les résultats rapportés ici se concentrent sur le module 1, qui comprend l'augmentation de la dose de camonsertib en monothérapie, et est divisé en trois sous-modules : module 1a (M1a), schéma posologique 5/2 ; module 1b (M1b), schéma posologique 3/4 ; et module 1c (M1c), évaluation des effets des aliments. Pour les 12 patients inclus dans M1c, le camonsertib a été administré avec un repas riche en graisses et en calories le jour -3 et à jeun le jour 1, afin d'évaluer l'effet de l'alimentation sur la PK du camonsertib. Après la partie effet alimentaire de l'étude, les patients ont poursuivi la monothérapie par camonsertib selon le schéma 5/2 ou 3/4 et ont été analysés pour leur innocuité et leur efficacité avec les patients M1a et M1b. L'étude a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux directives éthiques internationales du Conseil des organisations internationales des sciences médicales, aux directives applicables en matière de bonnes pratiques cliniques de la Conférence internationale sur l'harmonisation et aux lois et réglementations applicables. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit pour adhérer au protocole clinique et fournir des échantillons de sang et des tissus tumoraux en série. Le protocole a été approuvé par le comité d'examen institutionnel ou le comité d'éthique de chaque établissement participant.

Les patients ont été traités par le camonsertib en monothérapie à des doses allant de 5 à 160 mg une fois par jour à 40 à 80 mg deux fois par jour, administrées par voie orale selon un schéma 5/2 ou 3/4 semaine. Un schéma intermittent de 2 semaines de marche/1 semaine de repos a également été évalué à des doses de 160 mg et 200 mg QD (3/4). Chaque cycle comprenait 21 jours de traitement. Les décisions d'escalade de dose du module 1 basées sur les patients des cohortes M1a et M1b étaient régies par la conception de l'intervalle optimal bayésien (BOIN) en commençant par des cohortes de patients uniques dans M1a. Les preuves d'activité pharmacologique - définies comme une toxicité liée au médicament de grade ≥ 2 à n'importe quel cycle, les données PK démontrant les niveaux d'exposition prévus comme étant efficaces sur la base d'études non cliniques ou d'autres preuves d'activité liée au traitement - ont servi de déclencheur pour l'expansion de la cohorte et l'ouverture de M1b. L'escalade de M1a et M1b s'est produite en parallèle jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (MTD) de RP2D soit déterminée pour chaque programme. Des cohortes de remplissage ont été utilisées pour (1) aider à l'évaluation de l'activité anti-tumorale possible dans un sous-ensemble de patients présentant une anomalie génétique ou un type de tumeur spécifique ; (2) permettre une évaluation PK/PD supplémentaire ; et (3) évaluer davantage les toxicités liées aux médicaments. L'examen de la sécurité des patients et les décisions de dose ont été effectués par un comité d'examen de l'innocuité, composé des investigateurs de l'étude et des représentants des sponsors.

Pour sélectionner les gènes inclus dans notre panel d'inscription, nous avons extrait des ensembles de données d'écran CRISPR-Cas9 internes et externes9,10,13. Tout d'abord, nous avons sélectionné des occurrences de gènes qui se chevauchaient entre l'ensemble consensuel publié d'altérations sensibilisant à l'ATRi9 et notre dépistage interne du camonsertib13. Parmi ces 35 gènes13, nous avons sélectionné ceux qui (1) présentaient des altérations LOF dans les ensembles de données génomiques tumorales (par exemple, The Cancer Genome Atlas et Project GENIE) ; (2) pourraient être identifiés par des panels NGS ciblés (internes ou commerciaux) ; et (3) a conduit à une sensibilité à l'ATRi lorsqu'il est inactivé avec CRISPR-Cas9 ou ARNi dans des expériences internes ou publiées9,10,12,13,14. Cela a abouti à une liste de huit gènes (ATM, ATRIP, BRCA2, RAD17, RAD51B, RNASEH2A/B et SETD2). Nous avons ensuite complété cette liste avec des gènes supplémentaires basés sur les mêmes critères mais qui étaient (1) uniques aux jeux de données Hustedt et al.9 ou Zimmermann et al.13 ou (2) présents dans des voies fonctionnelles bien décrites accompagnant les gènes de la liste initiale (BRCA1, PALB2, RAD51C/D, CDK12, FZR1, CHTF8, REV3L et MRE11-NBN-RAD50).

Une date limite des données du 22 mars 2022 a été utilisée pour les analyses d'innocuité et d'efficacité. Les patients du module 1 (n = 120 inscrits au 1er novembre 2021) ont participé à l'essai sur 12 sites en Amérique du Nord (États-Unis et Canada) et en Europe (Royaume-Uni et Danemark).

Les critères d'inclusion complets comprenaient : la signature d'un formulaire de consentement éclairé écrit par le patient ou le tuteur légal ; adulte âgé de ≥ 18 ans au moment du consentement ; Score de statut de performance ECOG de 0 ou 1 ; tumeur solide confirmée histologiquement résistante ou réfractaire au traitement standard et/ou patients intolérants au traitement standard ; maladie mesurable selon RECIST 1.1 (allocation faite sur approbation du sponsor pour le recrutement de patients sans maladie mesurable si contrôlable par des marqueurs tumoraux) ; fourniture d'un échantillon de tissu tumoral d'archive ou d'une biopsie fraîche ; capacité à se conformer au protocole et aux procédures d'étude ; capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux; fonction organique et hématologique acceptable au moment du dépistage ; test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer au moment du dépistage et avant la première dose ; volonté d'utiliser une contraception hautement efficace pendant la période d'étude et 6 mois après la dernière dose ; résolution des toxicités d'un traitement ou d'une intervention chirurgicale antérieurs ; achèvement de toute radiothérapie 7 jours avant la première dose ; espérance de vie ≥12 semaines après le début du traitement ; (M1c uniquement) capacité à consommer un repas riche en graisses et à jeûner pendant 12 h.

Tous les patients éligibles présentaient des altérations génétiques délétères ou probablement délétères pour au moins un des gènes suivants : ATM, ATRIP, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHTF8, FZR1, MRE11, NBN, PALB2, RAD17, RAD50, RAD51B/C/D, REV3L, RNASEH2A, RNASEH2B, SETD2 ou d'autres gènes convenus entre le promoteur et l'investigateur (par exemple, CH EK2). Après consentement préalable à la présélection, les résultats NGS disponibles (ligne germinale, tumeur ou ctDNA) du Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of Pathology, de l'Organisation internationale de normalisation ou de laboratoires certifiés équivalents ont été confirmés de manière centralisée et annotés par le groupe d'aide à la décision en oncologie de précision57 du centre de cancérologie MD Anderson de l'Université du Texas. Les tumeurs avec perte de protéine RNASEH2B ont été criblées et identifiées avec un test d'essai clinique RNASEH2B IHC (RbMab) (NeoGenomics). La perte de RNASEH2B a été définie comme 0 à 10 % de cellules tumorales positives.

Les patients n'étaient pas éligibles pour participer s'ils remplissaient l'un des critères d'exclusion suivants : traitement par chimiothérapie, petite molécule ou thérapie anticancéreuse biologique dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ATR ou de l'ADN-PK ; antécédents ou état actuel, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait compromettre la sécurité du patient, confondre les résultats de l'étude ou interférer avec la participation à l'étude ; hypersensibilité connue à l'un des ingrédients du camonsertib ; métastases cérébrales symptomatiques incontrôlées ; hypertension non contrôlée; infection bactérienne, fongique ou virale active et incontrôlée; insuffisance hépatique modérée ou sévère ; antécédents cliniquement significatifs d'électrocardiogramme anormal, antécédents ou risque de troubles du rythme ventriculaire, formule de Fridericia pour l'intervalle QT corrigé (QTcF) > 470 ms ou traitement avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ; antécédents de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë ; incapacité à se conformer au protocole et aux procédures de suivi ; traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A, des inhibiteurs de la P-gp ou des inhibiteurs de la BCRP dans les 14 jours suivant la première dose ; et la grossesse ou l'allaitement.

La tolérabilité et l'innocuité du camonsertib ont été évaluées par l'évaluation des EI, des EIAT, des événements indésirables graves (EIG), des DLT, des médicaments et procédures concomitants, des examens physiques, des mesures des signes vitaux, des évaluations de sécurité clinique en laboratoire (hématologie, chimie et analyse d'urine), des scores d'état de performance ECOG et des électrocardiogrammes.

Le critère d'efficacité exploratoire était l'évaluation de l'activité anti-tumorale par le taux de réponse global, la durée du traitement (DOT), le CBR, la SSP et la survie globale. Le taux de réponse global a été défini comme la proportion de patients avec la meilleure réponse de réponse complète ou PR selon RECIST 1.1, réponse CA-125 confirmée selon les critères GCIG ou réponse PSA selon PCWG3. Le CBR a été défini comme la proportion de patients ayant une réponse selon RECIST 1.1 ou CA-125 confirmé selon les critères GCIG ou une réponse PSA basée sur PCWG3 ou une durée de traitement d'au moins 16 semaines sans preuve préalable de progression (modification par rapport à la définition originale du protocole). Les réponses tumorales ont été évaluées selon RECIST 1.1 toutes les 6 semaines pour les trois premières évaluations et ensuite toutes les 9 semaines. Les biomarqueurs tumoraux sériques ont été évalués une fois par cycle ou selon la norme de soins. Pour un répondeur aux marqueurs tumoraux, il doit également n'y avoir eu aucun signe de progression radiologique ou clinique avant ou dans les 4 semaines suivant la réponse initiale. La SSPm a été calculée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, où une progression de la maladie selon RECIST ou un décès a été traité comme un événement. Les patients sans événements ont été censurés à leur dernière date d'évaluation de la tumeur avant la date limite. De même, pour calculer le mDOT, les patients qui ont arrêté le traitement ont été traités comme des événements, et ceux sans événement ont été censurés à la date limite des données.

Les concentrations plasmatiques du cycle 1, jour 1 de camonsertib ont été quantifiées à l'aide d'une méthode validée de chromatographie liquide en tandem–spectrométrie de masse (LC–MS/MS). Les paramètres PK du RP-3500 ont été calculés à l'aide d'une analyse non compartimentale à l'aide de la version 8.3.3.33 de Phoenix (Certara) : ASC du temps 0 à la dernière concentration quantifiable (ASC0-dernière) ; AUC du temps 0 à l'infini (AUC0–inf); ASC de 0 h à 12 h après l'administration (ASC0–12) ; concentration plasmatique maximale observée (Cmax); Tmax ; et la demi-vie d'élimination terminale (t½) ont été calculées. Tous les paramètres PK ont été calculés en utilisant les temps d'échantillonnage réels. Les profils de temps de concentration plasmatique moyenne à des niveaux de dose et des régimes donnés ont été tracés sur des tracés semi-logarithmiques en utilisant des temps nominaux.

Le nombre total maximal prévu de patients exposés dans le module 1 était de 140. Le nombre réel de patients a été déterminé par le nombre d'augmentations de dose et de patients inscrits dans l'une des cohortes de remplissage (jusqu'à huit chacune). Ce nombre a été jugé suffisant pour permettre une meilleure compréhension de la toxicité liée au médicament, à des niveaux de dose où l'effet initial du traitement a été observé. Les décisions d'escalade de dose étaient régies par la conception du BOIN58 et confirmées lors des réunions du Safety Review Committee à la fin de la période d'observation du DLT.

Tous les paramètres d'innocuité et d'efficacité ont été résumés avec des statistiques descriptives. Les données de sécurité ont été résumées à l'aide de la population de sécurité, composée de tous les patients ayant reçu au moins une dose de RP-3500. Le taux de DLT était basé sur la population évaluable par DLT, qui comprenait les patients des cohortes à doses croissantes (M1a et M1b uniquement) recevant ≥ 80 % des doses prévues de camonsertib, qui ont effectué toutes les évaluations de sécurité requises et ont été observés jusqu'à la fin du cycle 1 ou les patients qui ont subi une DLT. En raison du nombre différent de niveaux de dose attendus et de la nature exploratoire de l'étude de phase 1, les paramètres d'activité anti-tumorale étaient principalement basés sur les patients ayant reçu ≥ 1 dose de RP-3500 et ayant eu ≥ 1 évaluation tumorale post-inclusion selon les critères RECIST 1.1 et/ou GCIG CA-125 ou PCWG3 PSA, avec un niveau de dose initial > 100 mg j−1 (niveau de dose prévu pour atteindre une exposition efficace), tel que défini dans le plan d'analyse statistique . Des sous-groupes supplémentaires basés sur les types de tumeurs ou les génotypes d'intérêt ont été basés sur cet ensemble d'analyses d'efficacité. Il n'y a aucune preuve suggérant que l'efficacité du RP-3500 sera affectée par le sexe, la race ou le genre. Les patients ont donc été inclus dans l'étude et les critères d'évaluation ont été évalués indépendamment du sexe, du sexe et de la race. Aucun test statistique formel n'a été effectué dans cette étude. Cependant, les valeurs P nominales (bilatérales) ont été fournies dans le but de générer des hypothèses de paramètres exploratoires sélectionnés, sans ajustement pour la multiplicité. Un test du log-rank a été utilisé dans les comparaisons entre groupes pour les critères d'évaluation du délai jusqu'à l'événement (PFS et DOT), et le test exact de Fisher a été utilisé dans les comparaisons entre groupes pour les critères d'évaluation binaires (CBR, MR, etc.).

L'ADN (minimum de 30 ng) a été extrait de 10 lames de 5 µm fixées au formol et incluses en paraffine ou de PBMC en culot (minimum 120 ng). Les échantillons d'ADN ont été analysés sur un panel personnalisé de réaction en chaîne par polymérase (PCR) multiplex ancré (AMP) comprenant 26 gènes appelés SNiPDx (Repare Therapeutics)20. Les bibliothèques ont été quantifiées par PCR quantitative (Kapa Biosystems) selon le protocole du fabricant. Le séquençage des amplicons a été réalisé sur la plateforme NovaSeq (Illumina) selon le protocole standard du fabricant. Les données de séquence appariées ont été traitées à l'aide de méthodes développées pour l'AMP afin d'aligner les lectures corrigées des erreurs31. Les bibliothèques AMP ont été traitées à l'aide du pipeline VariantPlex d'Archer Analysis Platform version 6.2.8.

Les variantes ont été appelées en utilisant LoFreq (version 2.1.1), FreeBayes (version 0.9.9) et des méthodes propriétaires. Les paramètres du pipeline VariantPlex ont été ajustés pour s'adapter à la grande empreinte de SNiPDx et minimiser le bruit de fond dans les appels de variantes. Des appels de variantes <300 paires de bases à partir des amorces spécifiques au gène les plus proches dans les régions d'intérêt dans des lectures avec une qualité de base minimale de 22 et une fraction allélique minimale de 0,02 ont été signalés. Les gènes, les transcriptions et les conséquences des variantes ont été consultés via Alamut Batch (Interactive BioSoftware) en utilisant la version de base de données 1.5-2020.11.25. Un fichier de format d'appel de variante pour chaque échantillon a été généré à l'aide de VCFtools version 0.1.11.

Les nombres de copies majeures et mineures à l'échelle du génome ont été déduits par FACETS32. Un panel adaptatif de schéma de sélection normal (PoN) a été ajouté au flux de travail FACETS standard pour faire correspondre les paramètres de qualité à un échantillon de tumeur analysé fixé au formol et inclus en paraffine. Les altérations du nombre de copies et les déséquilibres alléliques dans les 26 gènes cibles du SNiPDx et d'autres régions génomiques ont été calculés sur la base du log2R (c'est-à-dire le rapport log2 de la couverture du polymorphisme mononucléotidique (SNP) dans un échantillon tumoral à la couverture dans un échantillon normal apparié ou PoN), et rapport de cotes log2 (log2OR, calculé à partir du nombre de lectures rapportant l'allèle alternatif: nombre de lectures rapportant l'allèle de référence), ajusté par la pureté de la tumeur et la ploïdie32. La fraction d'allèle mineur (allèle b) pour chaque SNP a été définie comme le rapport des lectures rapportant l'allèle alternatif: nombre total de lectures à cette position. La perte d'hétérozygotie (LOH) a été déterminée si le nombre de copies d'allèles mineurs était de zéro. Les échantillons ont été examinés manuellement pour les paramètres techniques de séquençage et de contenu tumoral, et le statut LOH par gène a été organisé pour d'éventuelles erreurs de segmentation à l'aide de parcelles générées à partir de solutions FACETS.

Le statut allélique des gènes d'inscription a été déterminé par SNiPDx, WGS ou NGS local (le cas échéant). Les gènes d'enrôlement ont été considérés comme ayant un LOF biallélique si l'un des critères suivants était rempli : (1) délétion homozygote ; (2) mutation hétérozygote composée; (3) mutation et LOH; ou (4) mutation et perte sans chevauchement. Les gènes d'inscription ont été considérés comme ayant une perte monoallélique si les critères suivants étaient remplis : (1) mutation sans LOH ou (2) perte hétérozygote, considérée comme n'ayant aucune perte si aucune mutation ou perte de nombre de copies n'a été détectée. CHIP a été déterminé dans les cas où l'altération de l'inscription a été détectée dans les PBMC mais n'a pas été déterminée comme étant de la lignée germinale. Les altérations sous-clonales étaient celles où l'altération d'inscription était détectable à un VAF plus faible que prévu, après ajustement pour la pureté tumorale, la ploïdie et le nombre de copies locales, ou présentes uniquement dans certaines biopsies tumorales. Si les résultats centraux n'étaient pas disponibles et que les tests locaux pouvaient détecter l'un des événements ci-dessus conduisant à une perte biallélique, le gène était considéré comme ayant une perte biallélique. Les appels de statut allélique ont été examinés par un pathologiste moléculaire externe certifié par le conseil.

La détermination CHIP a été effectuée sur l'ensemble des patients avec les résultats ctDNA et SNiPDx PBMC. Les gènes CHIP les plus importants (DNMT3A, ASXL1 et TET2) n'ont été inclus ni dans l'ADNct ni dans le panel PBMC et ne sont donc pas pris en compte dans cette analyse. Après exclusion des altérations de la lignée germinale, CHIP a été défini comme des altérations où le rapport des VAF entre les PBMC et l'ADNct était ≥ 25 % avec un support de lecture suffisant dans les PBMC (≥ 5 lectures). Des preuves supplémentaires provenant de la tumeur NGS ont été utilisées pour le filtrage du gène d'inscription CHIP (c'est-à-dire si le VAF dans le tissu était sensiblement inférieur au PBMC). Toutes les variantes CHIP ont été examinées manuellement.

Les signatures mutationnelles ont été décomposées à l'aide de DeconstructSig59, qui est basé sur un modèle de régression linéaire multiple pour calculer une combinaison optimisée d'expositions à l'aide d'un ensemble prédéfini de signatures, et de SigProfiler, qui est basé sur une factorisation matricielle non négative, extrait des signatures ex novo et a été développé plus récemment sur une plus grande cohorte de patients atteints de cancer. La fonction SigProfilerSingleSample a été utilisée pour obtenir la décomposition des signatures mutationnelles par patient60. Les expositions aux signatures mutationnelles obtenues avec chaque méthode pour chaque échantillon ont été comparées et considérées comme robustes si un accord entre les méthodes était observé.

Des échantillons de plasma ont été prélevés sur les patients au départ à chaque cycle de traitement. L'analyse ctDNA a été réalisée à l'aide de Tempus xF (Tempus). Les variantes germinales et CHIP ont été filtrées par comparaison avec le séquençage ciblé de PBMC appariés. Les artefacts et les variantes germinales suspectées supplémentaires ont été supprimés par curation manuelle. Pour être considérées comme contrôlables, les variantes individuelles devaient avoir un VAF > 0,5 % à tout moment, et les patients devaient avoir au moins un variant avec un VAF > 1 % à tout moment. La mVAF a été calculée pour chaque point de temps pour chaque patient, puis le rapport mVAF (mVAFR) de chaque point de temps de traitement par rapport à la ligne de base a été calculé. Pour les patients avec plusieurs points de temps de traitement, le meilleur mVAFR a été sélectionné. Les patients présentant une réduction ≥ 50 % du mVAFR par rapport au départ pendant au moins un point dans le temps ont été considérés comme des répondeurs moléculaires.

Des biopsies tumorales ont été prélevées chez les patients au départ et au cycle 2, jour 10 entre 8 h et 24 h après l'administration. Les marqueurs PD distaux, pKAP1 et gH2AX, ont ensuite été évalués par l'IHC tumoral de manière centralisée chez HistoWiz, Inc. Bien que la phosphorylation de CHK1 (p-CHK1) soit un biomarqueur plus direct et proximal de l'inhibition de l'ATR, des études précliniques ont démontré que p-CHK1 diminue rapidement après l'administration61, ce qui suggère que des biopsies tumorales devraient être effectuées dans les 2 h. Ainsi, p-CHK1 n'a pas été évalué en raison d'une faisabilité limitée. Des lames non colorées sectionnées à 4 μm ont été marquées pour gH2AX Ser139 (clone 20E3, 9718, Cell Signaling Technology, dilution 1:1 000) et pKAP1 S824 (clone BL-246-7B5, ab243870, Abcam, dilution 1:600) sur un autostainer BOND RX (Leica Biosystems) avec traitement enzymatique (1:1 ,000) et BOND Polymer Refine Detection (Leica Biosystems) selon le protocole du fabricant. Après coloration, les coupes ont été déshydratées et recouvertes d'un film à l'aide d'un TissueTek Prisma and Coverslipper (Sakura Fintech). L'IHC ATM rétrospective a été réalisée par un laboratoire central agréé par le sponsor (clone anti-ATM Y170, ab32420, Abcam, dilution 1:250). Toutes les lames ont été interprétées par un pathologiste certifié. La perte d'ATM a été définie comme ≤ 5 % de cellules tumorales positives.

Les données cliniques ont été recueillies au centre de cancérologie MD Anderson de l'Université du Texas ; l'Institut de recherche Sarah Cannon au Royaume-Uni ; l'Institut du cancer Dana-Farber ; le Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology ; l'hôpital universitaire de Copenhague ; le Centre de cancérologie Princess Margaret; Université de Duke; Hôpital de Rhode Island ; le Centre du Nord pour les soins contre le cancer; Centre de cancérologie de l'hôpital général du Massachusetts ; Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering; et la Fondation Christie.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports sur le portefeuille Nature lié à cet article.

Pour les études éligibles, les chercheurs qualifiés peuvent demander l'accès aux données cliniques individuelles des patients via une plateforme de demande de données. Au moment de la rédaction de cet article, cette plateforme de demande est Vivli (https://vivli.org/ourmember/roche/). Les ensembles de données peuvent être demandés 18 mois après la fin d'un rapport d'étude clinique et, le cas échéant, une fois l'examen réglementaire de l'indication ou du médicament terminé. L'accès aux données au niveau des patients de cet essai peut être demandé et sera évalué par un comité d'examen indépendant, qui décidera si les données seront fournies, en tenant compte du risque de réidentification du patient. Une fois approuvées, les données sont disponibles jusqu'à 24 mois. Les dossiers anonymisés de patients individuels provenant de plus d'une source de données externe à Roche ne peuvent pas et ne doivent pas être liés en raison d'une augmentation potentielle du risque de réidentification des patients. Pour des détails à jour sur la politique mondiale de Roche sur le partage des informations cliniques et sur la façon de demander l'accès aux documents d'études cliniques connexes, voir https://go.roche.com/data_sharing.

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Cette étude a été financée par Repare Therapeutics, Inc. Les auteurs tiennent à remercier les patients, leurs familles et tous les chercheurs impliqués dans l'étude TRESR. Nous remercions également le groupe d'aide à la décision en oncologie de précision du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas pour avoir fourni une aide à la décision génomique grâce à l'annotation prospective de toutes les altérations génomiques sur les tests NGS lors de l'inscription à l'étude. Nous remercions également les sites d'étude TRESR participants pour leur travail et leurs contributions : B. Hoadley, C. Brown et S. Montez—The University of Texas MD Anderson Cancer Center ; M. Liebers et A. Greenberg—Dana Farber Cancer Institute ; I. Schafer—Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology ; A. Kazarian—Memorial Sloan Kettering Cancer Center; P. Lee—Duke Cancer Institute; J. Hubbard—Hôpital général du Massachusetts ; B. Travers et V. Nelson—Hôpital du Rhode Island/Durée de vie ; R. Wildman et A. Adile—Princess Margaret Cancer Center; T. Wood et P. Huddar—Christie NHS Foundation Trust ; H. (Blair) Porteous—Newcastle Hospital NHS Foundation Trust ; S. Mahmud et P. Rigby—Sarah Cannon Research Institute Royaume-Uni ; et C. Sonander Westphal et E.-S. Sønderskov Darre—Righospitalet, Danemark. Nous remercions les laboratoires NeoGenomics, Tempus, Invitae Corporation et BioAgilytix pour la collecte de données sur les biomarqueurs. Nous remercions l'équipe de l'étude clinique Repare : A. Rode, S. Guerrera, L. Gjylameti, P. Nejad, S. May, S. Patel, B. Bazdar-Vinovrski, A. DeMaggio et ProPharma Group. Nous remercions M. Zimmermann et D. Durocher pour leurs contributions lors de l'examen du manuscrit et S. Harris pour le soutien au profilage génomique. L'examen critique et le soutien éditorial ont été fournis par AA Terbush et B. Fitzgerald d'Onyx (Londres, Royaume-Uni), soutenus par Repare Therapeutics, Inc. Cette recherche a été financée par Repare Therapeutics, Inc. Tous les auteurs acceptent la responsabilité finale du contenu du manuscrit et de la décision de soumettre le manuscrit pour publication.

Ancien employé de Repare Therapeutics : Peter Manley.

Department of Investigational Cancer Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, États-Unis

Timothy A. Yap & Funda Meric-Bernstam

Sarah Cannon Research Institute Royaume-Uni, Londres, Royaume-Uni

Élisa Fontana

Département d'oncologie médicale, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, États-Unis

Elizabeth K. Lee

Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, Nashville, TN, États-Unis

David R. Spigel

Département d'oncologie, Rigshospitalet, Copenhague, Danemark

Martin Hojgaard

Centre de cancérologie Princess Margaret, Toronto, Ontario, Canada

Stephanie Lheureux

Département d'oncologie médicale, Duke University, Durham, Caroline du Nord, États-Unis

Niharika B. Mettu

Legorreta Cancer Center at Brown University and Lifespan Cancer Institute, Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Warren Alpert Medical School, Brown University, Providence, RI, États-Unis

Benedito A. Carneiro

Division des sciences du cancer, Université de Manchester et Christie NHS Foundation Trust, Manchester, Royaume-Uni

Louise Carter

Newcastle University and Newcastle Hospitals NHS Foundation Trust, Northern Centre for Cancer Care, Newcastle-upon-Tyne, Royaume-Uni

Ruth Plumer

Centre de cancérologie de l'hôpital général du Massachusetts, Boston, MA, États-Unis

Gregory M. Côté

Repaire Therapeutics, Cambridge, MA, États-Unis

Joseph O'Connell, Joseph D. Schonhoft, Marisa Wainszelbaum, Adrian J. Fretland, Peter Manley, Yi Xu, Danielle Ulanet, Victoria Rimkunas, Mike Zinda, Maria Koehler et Ian M. Silverman

Département de pathologie, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, États-Unis

Jorge S. Reis-Filho

Département d'oncologie médicale, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, États-Unis

Ezra Rosen

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TAY, EF, EKL, DRS, MH, SL, NBM, BAC, LC, RP, FMB et ER ont contribué à l'acquisition des données. JO a contribué à l'examen et à l'analyse des données de sécurité. TAY, GMC, JSRF, ER, JDS, MW, AF, PM, YX, IMS, DU, VR et MK ont contribué à la conception de l'étude, à l'interprétation et/ou à l'analyse des données. VR, MK, MZ et TAY ont contribué à la conceptualisation et à la conception de l'étude. Tous les auteurs ont contribué à l'élaboration du manuscrit et ont révisé la version finale.

Correspondance à Timothy A. Yap.

TAY est un employé du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas et directeur médical de l'Institute for Applied Cancer Science, qui a un intérêt commercial dans le DDR et d'autres inhibiteurs ; a reçu des fonds versés à son établissement par Acrivon, Artios, AstraZeneca, Bayer, BeiGene, BioNTech, Blueprint, Bristol Myers Squibb, Clovis, Constellation, Cyteir, Eli Lilly, EMD Serono, Forbius, F-Star, GlaxoSmithKline, Genentech, Haihe, ImmuneSensor, Ionis, Ipsen, Jounce, Karyopharm, KSQ, Kyowa, Merck, Mirati , Novartis, Pfizer, Ribon Therapeutics, Regeneron, Repare, Rubius, Sanofi, Scholar Rock, Seattle Genetics, Tesaro, Vivace et Zenith ; a reçu des fonds de conseil d'AbbVie, AstraZeneca, Acrivon, Adagene, Almac, Aduro, Amphista, Artios, Athena, Atrin, Avoro, Axiom, Baptist Health Systems, Bayer, BeiGene, Boxer, Bristol Myers Squibb, C4 Therapeutics, Calithera, Cancer Research UK, Clovis, Cybrexa, Diffusion, EMD Serono, F-Star, Genmab, Glenmark, GLG, Globe Sciences de la vie, GlaxoSmithKline, Guidepoint, Idience, Ignyta, I-Mab, ImmuneSensor, Institut Gustave Roussy, Intellisphere, Jansen, Kyn, MEI Pharma, Mereo, Merck, Natera, Nexys, Novocure, OHSU, OncoSec, Ono Pharma, Pegascy, PER, Pfizer, Piper-Sandler, Prolynx, Repare, resTORbio, Roche, Schrödinger, The ragnostics, Varian, Versant, Vibliome, Xinthera, Zai Labs et ZielBio ; et est actionnaire de Seagen. EF a reçu un financement personnel pour la participation à la conférence de Repare Therapeutics, CARIS Life Science, Seagen et Sapience Pharma et a reçu un financement de recherche versé à leur institution par Repare Therapeutics, Bicycle Therapeutics, Artios Pharma, Seagen, Amgen, Nurix Therapeutics, BioNTech, Relay Therapeutics, Tahio Pharmaceutical, Pfizer, Roche, Daiichi Sankyo, Gilead Sciences, Basilea Pharmaceutica, Jiangsu Hengrui Medicine, Mereo Biopharma, HUTCHMED, Merus, Crescendo Biologics, GlaxoSmithKline, BeiGene, Turning Point Therapeutics et Sapience Pharma. EKL a reçu un financement de recherche de Merck et un financement de conseil d'Aadi Biosciences. DRS a reçu des fonds de recherche versés à leur institution par Aeglea Biotherapeutics, Agios, Amgen, AnHeart Therapeutics, Apollomics, Arcus, Arrys Therapeutics, Ascendis Pharma, Astellas, AstraZeneca, Bayer, BeiGene, BIND Therapeutics, BioNTech, Blueprint Medicine, Boehringer lngelheim, Bristol Myers Squibb, Calithera, Celgene, Celldex, Clovis, Cyte ir Therapeutics, Daiichi Sankyo, Denovo Biopharma, Eisai, Elevation Oncology, Endeavor, Erasca, Faeth Therapeutics, Fujifilm Pharmaceuticals, G1 Therapeutics, Roche/Genentech, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, GRAIL, Hutchison MediPharma, ImClone Systems, Incyte, Ipsen, Janssen, Jazz Pharmaceuticals, Kronos Bio, Eli Lilly, Loxo Oncology, Ly ell Immunopharma, MacroGenics, MedImmune, Merck, Molecular Template, Nektar, Neon Therapeutics, Novartis, Novocure, Pure Tech Health, Razor Genomics, Repare Therapeutics, Rgenix, Seagen, Shenzhen Chipscreen Biosciences, Sythekine, Taiho, Tango Therapeutics, Tarveda, Tesaro, Tizona Therapeutics, Transgene, The University of Texas Southwestern, Verastem and Zai Laboratory et a ont exercé un rôle de consultant et/ou de conseil payé à leur institution par AstraZeneca, BeiGene, Bristol Myers Squibb, Curio Science, EMO Serano, Evidera, GlaxoSmithKline, Ipsen Biopharmaceuticals, Janssen, Jazz Pharmaceuticals, Eli Lilly, Molecular Templates, Monte Rosa Therapeutics, Novartis, Novocure, Pfizer, Pyxis Oncology, Regeneron Pharmaceuticals, Roche/Genentech et Sanofi. MH a reçu un financement de recherche versé à son institution par Repare Therapeutics et Roche. SL a reçu des subventions ou des contrats versés à son institution par Merck, AstraZeneca, Regeneron, Roche, Repare Therapeutics, GlaxoSmithKline et Seagen ; les honoraires de consultation de Novocure, Merck, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Eisai et Shattuck Labs ; le paiement ou les honoraires pour des conférences, des présentations, des bureaux de conférenciers, la rédaction de manuscrits ou des événements éducatifs d'AstraZeneca, GlaxoSmithKline et Eisai/Merck ; et la participation à un comité de surveillance de la sécurité des données ou à un comité consultatif d'AstraZeneca. NBM a reçu des fonds de recherche versés à son établissement par Incyte Corporation, Genentech/Roche, AstraZeneca, Amgen, Erytech Pharma, Bristol Myers Squibb, Amphivena Therapeutics, Repare Therapeutics, BioMed Valley Discoveries, Mereo Biopharma, Syros, Aravive et Merck. BAC a reçu des fonds de recherche versés à son institution par AstraZeneca, Abbvie, Actuate Therapeutics, Astellas, Bayer, Dragonfly Therapeutics, Pfizer et Repare Therepeutics. LC a reçu des fonds de recherche versés à son établissement par Repare Therapeutics. RP a reçu des honoraires pour sa participation aux conseils consultatifs de Pierre Faber, Bayer, Novartis, Bristol Myers Squibb, Cybrexa, Ellipses, CV6 Therapeutics, Immunocore, Genmab, Astex Therapeutics, Medivir, Onxeo et Sanofi ; honoraires pour avoir travaillé en tant que membre indépendant du comité de surveillance des données pour Alligator Biosciences, GlaxoSmithKline et SOTIO Biotech AG ; financement personnel pour la prestation de conférences éducatives ou la présidence de réunions éducatives par AstraZeneca, Novartis, Bayer et Bristol Myers Squibb ; et des fonds pour soutenir la participation aux conférences de Merck Sharp & Dohme et Bristol Myers Squibb. GMC a reçu un financement versé à son institution par Servier Pharmaceuticals, Epizyme, PharmaMar, Macrogenics, Eisai, Merck KGaA/EMO Sereno Research and Development Institute, Bavarian-Nordic, Bayer, SpringWorks, Repare Therapeutics, Foghorn, SMP Oncology, Jazz Pharmaceuticals, RAIN Therapeutics, BioAtla, lnhibrx, lkena et C4 Therapeutics ; et les honoraires des conseils consultatifs d'Epizyme, PharmaMar, Eisai, Foghorn, lkena et C4 Therapeutics. FMB a reçu des fonds de recherche pour son institution de la part d'Aileron Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, Calithera, Curis, CytomX Therapeutics, Daiichi Sankyo, Debiopharm, eFFECTOR Therapeutics, Genentech, Guardant Health, Klus Pharma, Takeda, Novartis, Puma Biotechnology et Taiho ; financement pour le conseil d'AbbVie, Aduro BioTech, Alkermes, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, DebioPharm, eFFECTOR Therapeutics, F. Hoffman-La Roche, GT Apeiron, Genentech, Harbinger Health, IBM Watson, Infinity Pharmaceuticals, Jackson Laboratory, Kolon Life Science, Lengo Therapeutics, Menarini Group, OrigiMed, PACT Pharma, Parexel International, Pfizer, Protai Bio, Samsung Bio epis, Seattle Genetics, Tallac Therapeutics, Tyra Biosciences, Xencor et Zymeworks ; les honoraires des comités consultatifs de Black Diamond, Biovica, Eisai, FogPharma, Immunomedics, Inflection Biosciences, Karyopharm Therapeutics, Loxo Oncology, Mersana Therapeutics, OnCusp Therapeutics, Puma Biotechnology, Seattle Genetics, Sanofi, Silverback Therapeutics, Spectrum Pharmaceuticals et Zentalis ; et honoraires de Chugai Biopharmaceuticals. JO a reçu des honoraires de conseil de Repare Therapeutics. JDS, MW, AF, DU, MZ, MK, IMS et VR sont les employés et actionnaires actuels de Repare Therapeutics. YX est un employé actuel de Repare Therapeutics. PM est un ancien employé et actionnaire actuel de Repare Therapeutics. MK, IMS, VR et JSRF ont un brevet provisoire lié aux données divulguées dans cette publication. JSRF a reçu des honoraires de conseil de Goldman Sachs, Paige.AI, Repare Therapeutics et Personalis ; est membre des conseils consultatifs scientifiques de Volition Rx, Paige.AI, Repare Therapeutics, Personalis et Bain Capital ; est membre du conseil d'administration de Grupo Oncoclinicas ; et est membre ad hoc des conseils consultatifs scientifiques de Roche Tissue Diagnostics, Ventana Medical Systems, AstraZeneca, Daiichi Sankyo et Merck Sharp & Dohme. ER n'a aucun intérêt concurrent à divulguer.

Nature Medicine remercie Yilun Sun, Rowan Miller et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Rédacteur principal de la manipulation : Saheli Sadanand, en collaboration avec l'équipe Nature Medicine.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Les profils temps géométriques moyens de la concentration plasmatique du camonsertib au cours du cycle 1 jour 1 sont tracés à des niveaux de dose spécifiés de 100 mg une fois par jour (n = 8 patients), 120 mg une fois par jour (n = 31 patients), 160 mg une fois par jour (n = 63 patients) ou 200 mg (n = 5 patients). Les barres d'erreur représentent l'écart-type géométrique. La ligne pointillée rouge représente la tumeur préclinique in vivo pCHK1 IC80, qui est la cible de l'activité pharmacologique (couverture d'environ 10 à 12 heures). Notez que tous les patients n'ont pas été évalués à chaque instant. IC80, concentration inhibitrice à 80 % ; h, heures ; QD, une fois par jour.

(a) yH2AX (en haut) et pKAP1 (en bas) changements du score H avec le traitement par camonsertib de la ligne de base au cycle 2 jour 10 chez les patients traités par camonsertib à la dose et aux horaires indiqués. (b) Micrographies histologiques représentatives de biopsies avant et pendant le traitement prises 3 jours avant le début du traitement et 30 jours après le traitement d'une patiente atteinte d'un cancer du sein ER+ traitée avec 160 mg de camonsertib QD selon le schéma continu 3/4. 2/1 sem, 2 semaines de marche, 1 semaine de repos ; 3/4, 3 jours de marche, 4 jours de repos ; 5/2, 5 jours de marche, 2 jours de repos ; ATR, ataxie télangiectasie et kinase liée à Rad3 ; suite, continu ; ER, récepteur des œstrogènes ; QD, une fois par jour ; Tx, traitement.

(a) Durée du traitement. (b) Estimation de Kaplan-Meier pour la survie sans progression. La médiane de survie sans progression était de 35 semaines. RECIST, Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides.

(a) Bénéfice clinique et taux de réponse moléculaire des tumeurs stratifiées par statut biallélique versus non biallélique. ( b ) Comparaison du résultat du test NGS d'inscription pour ATM avec l'IHC ATM rétrospectif et le résultat du nombre de copies spécifiques à l'allèle. Les micrographies montrent des images de tissu CRPC de deux des 30 patients soumis à une analyse IHC avec un anticorps anti-ATM, illustrant les cancers avec expression ATM intacte (ATM IHC intact) et perte d'expression ATM (perte ATM IHC), respectivement. CH, PUCE ; CHIP, hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé ; CPRC, cancer de la prostate résistant à la castration ; ctDNA, ADN tumoral circulant ; IHC, immunohistochimie ; InDel, insertion ou suppression ; NGS, séquençage de nouvelle génération ; NL, aucune perte détectée ; QNS, quantité insuffisante ; SC, détection sous-clonale.

Estimation de Kaplan-Meier de (a) la survie sans progression et (b) la durée du traitement selon le statut allélique du gène.

( a ) Durée du traitement chez les 10 patients chez lesquels des altérations de réversion ont été identifiées soit par biopsie liquide, soit par séquençage tumoral. ( b ) Rapport de cas d'une femme de 69 ans atteinte d'un cancer du sein triple négatif présentant des altérations de réversion polyclonale BRCA1 dans l'ADNct. Les altérations de la réversion de BRCA1 diminuent avec le traitement par le camonsertib et augmentent avant la progression des lésions non cibles. 69F, femme de 69 ans ; ctDNA, ADN tumoral circulant ; MR, réponse moléculaire ; NTL, lésion non cible ; PARPi, inhibiteur de poly adénosine diphosphate-ribose polymérase; Platine, platine ; RECIST, Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides ; TL, lésion cible ; TNBC, cancer du sein triple négatif ; VAF, fréquence allélique variable.

Tableaux supplémentaires 1 à 5 et figures supplémentaires. 1–7

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Réimpressions et autorisations

Yap, TA, Fontana, E., Lee, EK et al. Camonsertib dans les tumeurs solides avancées déficientes en réponse aux dommages de l'ADN : résultats de l'essai de phase 1. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02399-0

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Reçu : 14 octobre 2022

Accepté : 12 mai 2023

Publié: 05 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41591-023-02399-0

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