Niveaux circulants de micronutriments et risque d'infections : une étude de randomisation mendélienne

Jul 31, 2023

BMC Medicine volume 21, Numéro d'article : 84 (2023) Citer cet article

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Les micronutriments jouent un rôle essentiel à chaque étape de la réponse immunitaire, et les carences peuvent donc entraîner une susceptibilité accrue aux infections. Les études observationnelles antérieures et les essais contrôlés randomisés sur les micronutriments et les infections sont limités. Nous avons effectué des analyses de randomisation mendélienne (RM) pour évaluer l'effet des taux sanguins de huit micronutriments (cuivre, fer, sélénium, zinc, bêta-carotène, vitamine B12, vitamine C et vitamine D) sur le risque de trois infections (infections gastro-intestinales, pneumonie et infections des voies urinaires).

L'IRM à deux échantillons a été réalisée à l'aide de statistiques sommaires accessibles au public provenant de cohortes indépendantes d'ascendance européenne. Pour les trois infections, nous avons utilisé les données de UK Biobank et FinnGen. Des analyses RM pondérées en variance inverse ont été effectuées, ainsi qu'une gamme d'analyses de sensibilité. Le seuil de signification statistique a été fixé à P < 2,08E−03.

Nous avons trouvé une association significative entre les taux circulants de cuivre et le risque d'infections gastro-intestinales, où une augmentation d'un écart type des taux sanguins de cuivre était associée à un rapport de cotes des infections gastro-intestinales de 0,91 (intervalle de confiance à 95 % de 0,87 à 0,97, P = 1,38E-03). Cette constatation était robuste dans les analyses de sensibilité approfondies. Il n'y avait pas d'association claire entre les autres micronutriments et le risque d'infection.

Nos résultats soutiennent fortement un rôle du cuivre dans la susceptibilité aux infections gastro-intestinales.

Rapports d'examen par les pairs

Les infections gastro-intestinales, la pneumonie et les infections des voies urinaires sont des causes fréquentes d'hospitalisation et des causes importantes de décès [1]. L'identification des facteurs de risque modifiables pour ces infections est essentielle car le fardeau de la maladie devrait augmenter en raison de la résistance aux antibiotiques, du vieillissement de la population et des agents pathogènes émergents [2]. Il a été établi que plusieurs micronutriments jouent un rôle vital dans le système immunitaire et sont des composants importants pour la prolifération et la maturation des cellules immunitaires, la libération de cytokines et les enzymes impliquées dans l'activité des cellules immunitaires pour la défense antioxydante de l'hôte [3]. Une carence peut altérer considérablement l'immunité de l'hôte, augmentant la sensibilité aux infections [3].

Des études observationnelles antérieures et des essais contrôlés randomisés ont montré que certains micronutriments réduisent le risque d'infections spécifiques [3]. Cependant, les résultats sont contradictoires, peut-être en raison de facteurs tels qu'une grande variabilité entre les études et l'utilisation de critères de jugement différents. Il peut être difficile de mener des essais contrôlés randomisés en raison de problèmes logistiques et de coûts, et peu d'essais suffisamment puissants ont évalué l'effet des micronutriments et des infections. En outre, il peut être difficile de quantifier les effets causals des études observationnelles traditionnelles en raison de la confusion résiduelle et de la causalité inverse [4].

La randomisation mendélienne (MR) fournit une méthode alternative pour déterminer les preuves de causalité. L'IRM utilise des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) identifiés par des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) comme instruments génétiques pour évaluer l'effet d'une exposition (par exemple, les taux sanguins de cuivre) sur le risque d'un résultat (par exemple, une infection gastro-intestinale). Les GWAS ont identifié avec succès plusieurs variants génétiques impliqués dans la voie métabolique de plusieurs vitamines et minéraux [5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]. Fait important, étant donné que ces variantes génétiques sont attribuées au hasard à la conception, les études RM sont beaucoup moins sensibles à la causalité inverse et à la confusion que les études observationnelles traditionnelles [4].

Le but de cette étude était d'estimer l'association entre les taux sanguins prédits génétiquement de micronutriments sur le risque génétiquement prédit de maladies infectieuses. Nous avons identifié huit micronutriments d'intérêt qui ont déjà été associés au risque d'infection et pour lesquels des instruments génétiques étaient disponibles - cuivre, fer, sélénium, zinc, bêta-carotène, vitamine B12, vitamine C et vitamine D - et évalué le risque des trois infections suivantes : infections gastro-intestinales, pneumonie et infections des voies urinaires.

Cette étude est rapportée selon le STROBE-MR (Fichier complémentaire 1 : Tableau S1) [16]. Un résumé schématique de la conception de l'étude est présenté à la Fig. 1. En bref, nous avons mené une étude RM à deux échantillons en utilisant des données provenant de statistiques récapitulatives accessibles au public de quatorze GWAS : huit pour les expositions et six pour les résultats. Les cohortes d'exposition et de résultats ont été limitées aux sujets d'ascendance européenne afin de réduire les biais liés à la stratification de la population [17]. Toutes les données utilisées dans ce travail sont accessibles au public à partir d'études avec le consentement des participants pertinents et l'approbation éthique, et l'approbation éthique d'un comité d'examen institutionnel n'était donc pas nécessaire pour la présente étude.

Un résumé schématique de la conception de l'étude

Nous avons recherché des GWAS publiés évaluant des individus d'ascendance européenne sur le catalogue GWAS et PubMed (la dernière recherche a été effectuée en mai 2022). Nous n'avons trouvé aucune GWAS menée pour les vitamines B1, B2, B3, B5, B7, le soufre, l'iode, le chlorure et le fluorure. Les GWAS menées pour la vitamine K, le potassium, le sodium, le cobalt, le chrome et le molybdène ont été exclues en raison de l'absence de résultats significatifs à l'échelle du génome [8, 18, 19]. Au total, quatorze micronutriments d'intérêt potentiel ont été identifiés : calcium [5], cuivre [6], fer [7], magnésium [8], sélénium [6], zinc [6], bêta-carotène [9], folate [10], vitamine A [11], vitamine B6 [12], vitamine B12 [10], vitamine C [13], vitamine D [14] et vitamine E [15] (Fiche complémentaire 2 : Texte complémentaire) [5 ,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 20, 21]. Pour le cuivre, nous avons également identifié un GWAS plus récent et plus grand par Jäger et al. [20], mais étant donné que cette étude rapportait des Z-scores et non des bêta-coefficients, nous avons utilisé l'étude d'Evans et al. [6] afin d'améliorer l'interprétabilité. Cependant, les instruments génétiques du GWAS de Jäger et al. [20] ont été utilisés dans les analyses secondaires. La vitamine A et la vitamine E ont été exclues car ces GWAS ont été ajustées en fonction de l'indice de masse corporelle (IMC) [22], ce qui pourrait introduire un biais de collision si les instruments génétiques de l'exposition d'intérêt ont également un effet sur l'IMC [23].

Pour l'analyse MR principale, nous avons inclus des SNP indépendants (r2 < 0,001 dans des fenêtres de 10 000 kb), fortement associés (P ≤ 5E−08) au taux sanguin de chaque micronutriment.

Sur la base de l'incidence de la maladie et de la disponibilité des statistiques sommaires publiées, nous avons évalué le risque des trois infections suivantes : infections gastro-intestinales, pneumonie et infections des voies urinaires. Nous avons utilisé des statistiques récapitulatives accessibles au public de deux cohortes indépendantes d'ascendance européenne : UK Biobank (UKBiobank HRC-imputed) [24] et FinnGen Release 6 [25, 26] (tableau 1). Le GWAS réalisé à l'aide des données imputées par UKBiobank HRC a été réalisé à l'aide de SAIGE (un test d'association de modèle mixte généralisé qui utilise l'approximation du point de selle pour tenir compte du déséquilibre cas-témoin), ajusté pour la parenté génétique, le sexe, l'année de naissance et les quatre premiers composants principaux [24]. Les GWAS menées sur l'ensemble de données FinnGen ont été analysées à l'aide de SAIGE et ont été ajustées pour le sexe, l'âge, les dix premières composantes principales et le lot de génotypage [25].

Dans la UK Biobank et FinnGen, les cas et les témoins ont été définis sur la base des codes de la Classification internationale des maladies (10e révision) à partir des dossiers hospitaliers (fichier supplémentaire 2 : tableaux S2-S4) [27,28,29,30,31,32]. Pour chaque maladie infectieuse, des statistiques sommaires ont été méta-analysées à l'aide d'un modèle à effets aléatoires dans METAL (version 2011-03-25) [33] (Fichier complémentaire 3 : Tableau S5). Les méta-analyses incluaient le contrôle génomique pour tenir compte de la stratification de la population résiduelle [33]. De plus, nous avons effectué le test statistique Q de Cochran, inclus dans METAL [33], pour évaluer l'hétérogénéité entre les deux cohortes pour les instruments génétiques utilisés pour les résultats.

La force de chaque instrument génétique a été estimée à l'aide de la statistique F : F = R2(N − 2)/(1 − R2), où R2 est égal à la proportion de variance expliquée par l'instrument génétique et N est la taille effective de l'échantillon du GWAS pour l'association SNP-micronutriments [34]. La valeur R2 a été calculée à l'aide de la formule 2 × MAF(1 − MAF)beta2, où bêta représente l'estimation de l'effet de la variante génétique dans l'exposition, mesurée en unités d'écart type (SD), et MAF représente la fréquence des allèles mineurs [35] (tableau 2). La fréquence de l'allèle d'effet n'était pas disponible pour les instruments génétiques utilisés pour le cuivre, le sélénium et le zinc, publiés par Evans et al. [6]. Cependant, pour l'analyse principale, aucun des SNP associés au cuivre ou au sélénium n'était palindromique (allèles A/T ou G/C), il était donc clair quel allèle était l'allèle d'effet. Pour le zinc, nous avons supprimé un instrument génétique, rs10931753, car il est palindromique. Les fréquences d'allèles d'effet de la méta-analyse de FinnGen et UK Biobank ont ​​été utilisées pour estimer les statistiques F et R2 pour le cuivre, le sélénium et le zinc. Bien que cela puisse entraîner des calculs incorrects de R2 (et donc de la statistique F et de la puissance statistique), nos résultats s'alignent bien avec le R2 rapporté d'Evans et al. [6], avec un R2 de 5 % pour le cuivre. Nous avons signalé une valeur R2 inférieure pour le sélénium (R2 de 2,4 %), mais nous n'avons utilisé qu'un seul SNP, tandis qu'Evans et al. [6] ont rapporté un R2 total pour 2 SNP (R2 de 4 %) et un R2 inférieur pour le zinc (R2 de 4,25 %), où nous avons utilisé 2 SNP, alors qu'Evans et al. [6] ont rapporté un R2 total pour 3 SNP (R2 de 8 %). De plus, pour l'analyse secondaire du cuivre, nous avons observé un R2 improbable qui s'expliquait par un SNP extrêmement aberrant : rs12582659 (Fichier supplémentaire 2 : Fig. S1). Après avoir retiré ce SNP, nous avons trouvé un R2 de 7,10 %.

Les calculs de puissance ont été effectués à l'aide de http://cnsgenomics.com/shiny/mRnd/ [36]. La puissance statistique a été calculée pour capturer un rapport de cotes (OR) de 0,90 ou 1,10 par variation SD de la concentration en micronutriments circulants, compte tenu de la taille de l'échantillon utilisé pour les méta-analyses à une erreur de type 1 de 5 % (Fichier supplémentaire 2 : Tableau S6). En plus des principales analyses MR, nous avons effectué des analyses secondaires en utilisant des critères plus libéraux pour inclure des variantes génétiques afin d'améliorer la puissance statistique ; r2 < 0,01 et P ≤ 5E−06. Pour notre étude, nous n'avons considéré que les micronutriments avec un R2 > 1 % et/ou une puissance statistique > 50 % pour au moins un des critères de jugement des maladies infectieuses, excluant ainsi le calcium, le magnésium, le folate et la vitamine B6 (Tableau 2 et Fichier complémentaire 2 : Tableaux S6-S7). Pour les micronutriments restants, nous avons exclu les SNP avec une statistique F < 10 [4] pour réduire le risque de biais d'instrument faible [34]. Aucun des instruments génétiques inclus n'était partagé par l'un des micronutriments considérés (fichier supplémentaire 2 : tableau S7).

Nous avons calculé le rapport de Wald pour chaque SNP, défini comme l'association SNP-résultat divisée par l'association SNP-exposition [37]. Lorsque plusieurs SNP étaient disponibles pour un micronutriment, nous avons résumé l'effet calculé par le rapport de Wald en utilisant une analyse pondérée de la variance inverse (IVW) [38]. Toutes les associations signalées correspondent à un OR pour le résultat par augmentation SD des concentrations circulantes génétiquement prédites du micronutriment. Les analyses RM ont été effectuées séparément pour les résultats GWAS de UK Biobank, FinnGen et la méta-analyse des deux cohortes. Sauf indication contraire, la méta-analyse a été utilisée comme étude de résultat. P < 0,05 était considéré comme nominalement significatif, tandis que le niveau de signification statistique corrigé pour les tests multiples (8 expositions × 3 résultats = 24 tests) était fixé à P = 0,05/24 = 2,08E−03.

Pour qu'une variable instrumentale soit valide, trois hypothèses clés doivent être remplies : l'instrument doit être solidement associé à l'exposition, il ne peut pas affecter un facteur de confusion de l'association exposition-résultat et il ne doit affecter le résultat qu'à travers le facteur de risque [4]. La pléiotropie horizontale - que le SNP a de multiples effets - peut violer ces hypothèses. MR-Egger, médiane pondérée, mode simple et mode pondéré sont quelques-unes des analyses de sensibilité les plus courantes pour tenir compte de la pléiotropie horizontale [17]. Ces analyses n'ont été menées que lorsque le nombre d'instruments génétiques était ≥ 3. La méthode MR-Egger permet à certains SNP d'affecter le résultat par une voie autre que l'exposition. Si le terme d'interception diffère de zéro, cela indique que tous les instruments inclus ne sont pas valides et que les estimations standard (c'est-à-dire IVW) peuvent être biaisées [39]. La méthode de la médiane pondérée fournit une estimation valide de la RM lorsque jusqu'à 50 % des instruments inclus ne sont pas valides. Cette méthode calcule l'estimation médiane pondérée en ordonnant les variantes génétiques en fonction de l'ampleur de leurs estimations [40]. Les méthodes basées sur les modes (mode simple et mode pondéré) supposent que l'effet causal le plus courant est cohérent avec le véritable effet causal, permettant à certains instruments d'être invalides sans biaiser l'effet causal estimé [41].

Pour évaluer si les différences dans les tailles d'effet individuelles entre les instruments génétiques peuvent être liées à des effets pléiotropes plutôt qu'au hasard, nous avons effectué le test statistique Q de Cochran [42]. Ce test n'a été effectué que lorsque deux variantes ou plus étaient disponibles, et un P < 0,05 était considéré comme significatif dans le test d'hétérogénéité.

Nous avons en outre évalué si les instruments génétiques étaient associés à d'autres phénotypes à l'aide de PhenoScanner V2 [43], disponible sur http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/ (consulté le 30 octobre 2022). De plus, nous avons effectué des analyses sans suivi pour les micronutriments contenant> 2 SNP. Cela a été effectué pour examiner la robustesse des estimations IVW et si un SNP spécifique conduisait l'association (ce qui pourrait être dû à la pléiotropie) [4].

L'IRM multivariable a été utilisée pour évaluer si l'un des phénotypes identifiés sur PhenoScanner avait introduit un biais dû à la pléiotropie [17]. Les variants génétiques pour les phénotypes potentiellement pléiotropes ont été collectés à partir de l'IEU OpenGWAS [44]. Sur la base des voies potentiellement pléiotropes identifiées, nous avons effectué une analyse RM multivariable du cuivre sur le risque d'infections gastro-intestinales où nous avons inclus le nombre d'érythrocytes (identifiant GWAS : ukb-d-30250_irnt) et la concentration d'hémoglobine (identifiant GWAS : ebi-a-GCST004615) dans l'analyse.

Dans les analyses secondaires, nous avons inclus des variants à un seuil plus libéral de r2 < 0,01 et P ≤ 5E−06. Bien que cela puisse augmenter la puissance statistique, cela peut également augmenter le risque de violer les hypothèses de MR et d'introduire un faible biais de l'instrument. Par conséquent, nous avons inclus MR-RAPS, une méthode RM pour corriger les biais introduits par des instruments faibles, en utilisant des scores de profil ajustés robustes [45]. Pour le cuivre, nous avons effectué les analyses secondaires à la fois en utilisant les instruments d'Evans et al. [6] (comme dans l'analyse principale) et en utilisant les instruments de Jäger et al. [20].

Enfin, pour valider l'association entre le cuivre et les infections gastro-intestinales (voir la section "Résultats"), nous avons mené les deux analyses post hoc suivantes : premièrement, nous avons récupéré les résultats d'un GWAS européen complémentaire sur les infections gastro-intestinales mené par Nudel et al. [46] et ont réalisé des analyses IRM sur cette cohorte indépendante. Un seul des deux SNP de cuivre, rs2769264, était disponible dans cette étude, et aucun proxy fiable pour l'autre SNP de cuivre n'était disponible (défini par r2 > 0,9 ; en utilisant l'ascendance européenne dans l'outil LDproxy du National Cancer Institute LDlink [47]).

Deuxièmement, pour évaluer la possibilité d'une causalité inverse, nous avons effectué des analyses MR de l'association entre le risque génétiquement prédit d'infection gastro-intestinale et les taux sanguins génétiquement prédits de cuivre. Nous avons utilisé les résultats de la méta-analyse sur l'infection gastro-intestinale comme exposition dans cette analyse, y compris les SNP associés de manière suggestive à l'infection gastro-intestinale (r2 < 0,01 dans des fenêtres de 10 000 kb, P ≤ 5E−06). Pour le résultat, nous avons récupéré les statistiques sommaires sur l'association du cuivre d'Evans et al. [6].

Toutes les analyses RM ont été réalisées à l'aide du package TwoSampleMR (version 0.5.6) [42] dans R (version 4.0.3). METAL (version 2011-03-25) [33] a été utilisé pour effectuer les méta-analyses des résultats.

Après correction pour les tests multiples, la seule association statistiquement significative micronutriments-infection était celle des taux sanguins de cuivre génétiquement prédits et du risque d'infections gastro-intestinales (Fig. 2). Une augmentation SD des taux sanguins de cuivre génétiquement prédits était associée à un OR de 0,91 (intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,87 à 0,97, P = 1,38E-03), 0,89 (IC à 95 % 0,80 à 0,98, P = 1,67E-02) et 0,93 (IC à 95 % 0,87 à 0,99, P = 1,98E-0). 02), dans la méta-analyse, UK Biobank et FinnGen, respectivement (Fig. 2 et Fichier supplémentaire 2 : Tableau S8). Une association nominalement significative a été observée pour le sélénium et la vitamine D sur le risque d'infections gastro-intestinales, avec un OR de 0,92 (IC à 95 % 0,85 à 0,99, P = 2,39E-02) et un OR de 1,11 (IC à 95 % 1,02 à 1,21, P = 2,00E-02), respectivement (Fig. 2 et Fichier supplémentaire 2 : Tableau S8).

Analyses de randomisation mendélienne des niveaux circulants de micronutriments sur le risque d'infections gastro-intestinales, de pneumonie et d'infections des voies urinaires. Légende : Graphique en forêt des analyses de randomisation mendélienne pondérées en variance inverse. L'axe des x représente les résultats exprimés en fonction de l'augmentation de l'écart type des niveaux d'exposition génétiquement représentés. Abréviations : Cu, cuivre ; Fe, fer; Se, sélénium ; UTI, infection des voies urinaires ; Zn, zinc

Nous avons observé peu de preuves que les concentrations circulantes de fer, de zinc, de bêta-carotène, de vitamine B12 et de vitamine C étaient associées au risque de l'une des infections évaluées (Fig. 2 et fichier supplémentaire 2 : Tableaux S8-S10).

Les analyses de sensibilité MR-Egger, médiane pondérée et basée sur le mode ont soutenu les résultats des analyses IVW. Comme seuls deux instruments ont été utilisés pour le cuivre, la régression MR-Egger, la médiane pondérée, le mode simple et le mode pondéré n'ont pas été effectués dans l'analyse principale. Aucune hétérogénéité n'a été observée dans les principales analyses IRM du cuivre et de la vitamine D sur le risque d'infections gastro-intestinales (test Q de Cochran P = 5,99E−01 et test Q de Cochran P = 5,56E−01, respectivement ; Fichier complémentaire 2 : Tableau S8). Une hétérogénéité a été observée pour la vitamine B12 et les infections gastro-intestinales (test Q de Cochran P = 2,19E−04) : le fer (test Q de Cochran P = 1,04E−02) et la vitamine C (test Q de Cochran P = 3,70E−02) pour la pneumonie et la vitamine D (test Q de Cochran P = 2,27E−02) pour les infections urinaires. Pour les autres micronutriments, aucune hétérogénéité n'a été observée (Fichier complémentaire 2 : Tableaux S8-S10).

Pour les analyses secondaires, on observe généralement des effets comparables comme dans les analyses principales (Fichier complémentaire 2 : Tableau S11). Cependant, pour le cuivre, en utilisant 6 SNP d'Evans et al. [6] a donné une estimation IVW de OR 1,01 (IC à 95 % 0,96 à 1,06, P = 7,45E−01). Il y avait une hétérogénéité considérable dans cette estimation (test Q de Cochran P = 4,68E−03), qui s'expliquait par un SNP extrêmement aberrant : rs12582659 (Fichier supplémentaire 2 : Fig. S1). L'exclusion de ce SNP de l'analyse a donné des résultats comparables à l'analyse principale (OR 0,97, IC à 95 % 0,90 à 1,05, P = 4,35E−01 ; Fichier supplémentaire 2 : Tableau S12). Cependant, nous avons toujours trouvé des preuves d'hétérogénéité (test Q de Cochran P = 1,47E−02), et les résultats doivent être interprétés avec prudence. À l'aide d'instruments génétiques de Jäger et al. [20] ont soutenu l'analyse principale (OR 0,95, IC à 95 % 0,91 à 1,00, P = 3,07E−02). Dans les deux analyses secondaires utilisant les données d'Evans et al. [6] et Jäger et al. [20], nous avons observé la présence d'une pléiotropie potentielle, par exemple, MR-Egger OR 1,01 (IC à 95 % 0,94 à 1,09, P = 7,18E−01) et OR 1,07 (IC à 95 % 0,93 à 1,23, P = 3,99E−01) ; il n'est pas clair si cette pléiotropie reflète la présence de pléiotropie dans l'analyse principale.

À l'aide de PhenoScanner, nous avons constaté que plusieurs des instruments génétiques utilisés pour les micronutriments ont déjà été signalés comme étant associés à de nombreux traits et maladies (fichier supplémentaire 3 : tableaux S13-S20). Il convient de noter que le rs1175550 utilisé pour le cuivre était fortement associé au nombre de réticulocytes et à la concentration d'hémoglobine. Nous avons donc réalisé une analyse IRM multivariée entre le cuivre, le nombre de réticulocytes, la concentration en hémoglobine et le risque d'infection gastro-intestinale. Nous avons observé un effet similaire à celui de l'analyse principale avec un OR de 0,96 (IC à 95 % 0,93 à 0,99, P = 1,64E-02). Les instruments génétiques de la vitamine D étaient associés à plusieurs traits liés au tabagisme, à l'IMC et à l'alcool. Dans l'analyse de non-participation, l'association observée de la vitamine D avec l'infection gastro-intestinale n'a pas changé de manière significative, ce qui indique qu'aucun SNP spécifique n'a conduit au résultat ni que l'association observée était due à la pléiotropie (fichier supplémentaire 2 : tableau S21).

Dans l'analyse post hoc du cuivre et des infections gastro-intestinales, nous avons observé un effet similaire à celui de l'analyse principale lors de l'utilisation d'un autre GWAS sur les infections gastro-intestinales [46] : OR 0,94 (IC à 95 % 0,81 à 1,09, P = 3,82E−01). L'IC était large car un seul des deux SNP était disponible. La méta-analyse des résultats de l'utilisation de Nudel et al. [46] avec l'analyse principale a donné un OR de 0,92 (IC à 95 % 0,87 à 0,97, P = 1,14E−03).

Enfin, nous avons effectué des analyses RM à deux échantillons en utilisant les infections gastro-intestinales comme exposition et les taux sanguins de cuivre comme résultat. Nous avons constaté que les infections gastro-intestinales n'affectaient pas les taux de cuivre circulant (bêta = − 0,35, IC à 95 % − 1,35 à 0,71, P = 5,40E−01) en utilisant deux instruments génétiques d'Evans et al. [6], et aucune hétérogénéité n'a été observée (test Q de Cochran P = 5,50E−01).

Dans cette étude MR portant sur huit micronutriments et le risque de trois maladies infectieuses, nous avons constaté que les taux sanguins de cuivre prédits génétiquement étaient fortement associés au risque génétiquement prédit d'infections gastro-intestinales. Nous n'avons pas trouvé d'association claire entre les autres micronutriments et les infections.

Le cuivre joue un rôle essentiel dans l'immunité innée et adaptative : il régule la fonction des cellules T auxiliaires, des cellules B, des neutrophiles, des cellules tueuses naturelles et des macrophages ; il s'accumule aux sites d'inflammation, y compris les voies gastro-intestinales et respiratoires et dans le sang et l'urine, et est vital pour la production et la réponse de l'interleukine 2 [3, 48]. Les niveaux sanguins de cuivre n'ont pas été solidement liés au risque d'infections gastro-intestinales chez l'homme. Un petit essai contrôlé randomisé (ECR) a révélé qu'une supplémentation avec de fortes doses de cuivre, de zinc et de sélénium réduisait considérablement le risque d'infections chez les patients hospitalisés souffrant de brûlures graves [49]. Un autre essai a révélé que la supplémentation en cuivre augmentait la production d'interleukine 2 par les cellules sanguines chez des individus en bonne santé ayant des niveaux de cuivre faibles à normaux, ce qui est crucial pour la prolifération des cellules T auxiliaires et la cytotoxicité des cellules tueuses naturelles [50]. De plus, une étude précédente a montré que les cultures cellulaires prétraitées avec du Cu ajouté augmentaient l'activité antibactérienne des macrophages et augmentaient la destruction intracellulaire d'Escherichia coli [51]. Ces résultats concordent avec notre découverte selon laquelle des niveaux élevés de cuivre ont un effet protecteur contre les maladies infectieuses et que des niveaux sanguins plus élevés de cuivre pourraient entraîner une réponse immunitaire accrue.

En ce qui concerne la vitamine D, une précédente étude IRM a révélé que des taux plasmatiques plus faibles de ce micronutriment étaient associés à un risque accru de pneumonie [52], ce qui n'a pas été étayé par notre étude ni par une revue systématique des essais de supplémentation en vitamine D [53]. La même étude IRM n'a trouvé aucune preuve d'une association entre la vitamine D et le risque d'infections des voies urinaires ou de gastro-entérite [52]. Bien que nous n'ayons trouvé aucune association entre la vitamine D et les infections des voies urinaires, nous avons observé une association positive nominalement significative entre la vitamine D et les infections gastro-intestinales. Cependant, cette découverte peut être une découverte fortuite en raison de tests multiples, et elle n'a pas dépassé notre seuil strict de signification statistique.

Fait intéressant, nous n'avons trouvé aucune association entre le fer, le zinc, le bêta-carotène, la vitamine B12 et la vitamine C circulant génétiquement prédits et le risque d'infections gastro-intestinales, de pneumonie ou d'infection des voies urinaires. Les examens systématiques des ECR ont trouvé des preuves limitées de la supplémentation en micronutriments sur le risque d'infections, mais ont également souligné la rareté des études [54,55,56,57]. Parmi ces revues, une n'a rapporté aucune différence dans l'incidence de la diarrhée et des infections des voies respiratoires inférieures chez les nourrissons recevant une supplémentation en zinc [54]. Une autre revue a trouvé des preuves incertaines et limitées de la supplémentation en vitamine C dans la prévention de la pneumonie [55]. Deux revues n'ont trouvé aucune preuve claire en faveur de la supplémentation en sélénium pour le développement d'infections [56] et l'incidence de nouvelles infections [57] chez les patients gravement malades. Cela peut indiquer que plusieurs de ces micronutriments ne sont pas des facteurs de risque importants pour les infections considérées. Enfin, des niveaux élevés de fer sérique ont été associés à des infections de la peau et des tissus mous et à une septicémie dans des études antérieures sur l'IRM, mais nous n'avons trouvé aucune preuve d'une association pour les infections que nous avons considérées [58, 59]. Cet écart peut être dû aux effets spécifiques des organes du fer (par exemple, les niveaux de fer étaient également associés à des dommages aux structures liées à la peau) et au fait que les maladies infectieuses ne sont pas comparables (par exemple, la septicémie est un syndrome inflammatoire en réponse à une infection sévère) [59, 60].

Notre étude comporte plusieurs forces et limites. En appliquant une conception MR, nous avons réduit le risque de confusion, qui affecte souvent les études observationnelles. De plus, nous avons considérablement réduit les erreurs aléatoires et augmenté la puissance statistique en combinant les données récapitulatives de plusieurs cohortes [35]. Cependant, malgré la grande taille des échantillons, plusieurs des instruments génétiques utilisés pour les expositions et les résultats, à des degrés divers, ont souffert d'une faible puissance statistique et de définitions de phénotype imparfaites, ce qui peut contribuer aux résultats nuls de la majorité des associations explorées. Des GWAS plus importants sur les micronutriments et les infections, avec des définitions de phénotype plus précises, seraient bénéfiques. De plus, les données résumées ne permettent pas une stratification en fonction de facteurs tels que le sexe, l'âge, le régime alimentaire, l'utilisation de suppléments de micronutriments ou les comorbidités. En raison de l'utilisation de données sommaires, nous n'avons pas pu identifier les personnes présentant une combinaison de deux infections ou plus, ce qui pourrait entraîner un biais. Le contrôle de la qualité, le génotypage et l'imputation ont été effectués à l'aide de critères et de programmes différents pour les deux cohortes. De plus, différentes définitions de phénotype ont été utilisées dans les deux cohortes, ce qui peut introduire une hétérogénéité entre les estimations d'association. Cependant, nous avons observé une hétérogénéité minimale entre les deux cohortes dans la méta-analyse.

Les instruments génétiques utilisés comme exposition pour chaque micronutriment ont été largement utilisés pour évaluer l'association avec d'autres maladies ou phénotypes complexes, ce qui soutient leur utilisation dans cette étude [61,62,63]. Tout au long, nous avons essayé d'utiliser les données sur nos expositions et les résultats de GWAS distincts pour réduire le risque de biais de confusion dû au chevauchement des échantillons [64], mais cela n'a pas été possible pour la vitamine D (puisque les autres GWAS publiées pour la vitamine D ont été ajustées en fonction de l'IMC) [21, 65]. Afin de réduire le risque de stratification de la population, nous n'avons évalué que les participants d'ascendance européenne. Cependant, cela affecte la validité externe de nos résultats pour d'autres groupes d'ascendance. Nos résultats ont été étayés par la réalisation d'une série d'analyses de sensibilité, y compris l'évaluation de la présence de pléiotropie, et par l'évaluation de deux biobanques distinctes pour chaque résultat (c'est-à-dire, UK Biobank et FinnGen). Alors que seuls deux instruments étaient disponibles pour l'analyse RM principale du cuivre, le seuil plus libéral d'inclusion des SNP dans les analyses secondaires a permis d'inclure davantage d'instruments génétiques ; ces analyses étaient généralement cohérentes avec l'analyse principale. Pour le cuivre et le risque d'infections gastro-intestinales, nous avons effectué un ensemble étendu d'analyses de sensibilité pour évaluer la robustesse de nos résultats, y compris le suivi de nos résultats dans un GWAS supplémentaire d'infections gastro-intestinales, la réalisation d'une IRM multivariée pour tenir compte des voies potentiellement pléiotropes et la réalisation d'une IRM bidirectionnelle : ces analyses ont toutes soutenu notre principale conclusion.

En conclusion, nos résultats confirment que le cuivre peut jouer un rôle dans la susceptibilité aux infections gastro-intestinales. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer si cette découverte se reproduit dans d'autres contextes et pour en savoir plus sur les mécanismes sous-jacents potentiels.

Les données décrites dans le manuscrit sont fournies dans l'article. Les variables instrumentales génétiques et les sources de données sont présentées dans les fichiers supplémentaires. Le UKBiobank HRC imputé peut être obtenu via https://pheweb.org/UKB-SAIGE/. Les données de niveau récapitulatif pour FinnGen peuvent être obtenues via https://www.finngen.fi/en/access_results. Nous avons utilisé les ressources Web suivantes : Phenoscanner (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/), LDlink (https://analysistools.cancer.gov/LDlink/?tab=ldproxy) et IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/).

Indice de masse corporelle

Intervalle de confiance

Étude d'association à l'échelle du génome

Code de la Classification internationale des maladies

Pondération inverse de la variance

Fréquence des allèles mineurs

Randomisation mendélienne

Rapport de cotes

Essai contrôlé randomisé

Écart-type

Polymorphisme mononucléotidique

Naghavi M, Abajobir AA, Abbafati C, Abbas KM, Abd-Allah F, Abera SF, et al. Mortalité mondiale, régionale et nationale selon l'âge et le sexe pour 264 causes de décès, 1980-2016 : une analyse systématique pour l'étude sur la charge mondiale de morbidité 2016. Lancet. 2017;390(10100):1151–210.

Article Google Scholar

Fair RJ, Tor Y. Antibiotiques et résistance bactérienne au 21e siècle. Perspect Medicin Chem. 2014;6:PMC. S14459.

Article Google Scholar

Gombart AF, Pierre A, Maggini S. Un examen des micronutriments et du système immunitaire – travaillant en harmonie pour réduire le risque d'infection. Nutriments. 2020;12(1):236.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Davies NM, Holmes MV, Smith GD. Lecture des études de randomisation mendélienne : un guide, un glossaire et une liste de contrôle pour les cliniciens. BMJ. 2018;362:k601.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

O'Seaghdha CM, Wu H, Yang Q, Kapur K, Guessous I, Zuber AM, et al. La méta-analyse des études d'association à l'échelle du génome identifie six nouveaux loci pour les concentrations sériques de calcium. PLoS Genet. 2013;9(9):e1003796.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Evans DM, Zhu G, Dy V, Heath AC, Madden PA, Kemp JP, et al. Une étude d'association à l'échelle du génome identifie des loci affectant le cuivre, le sélénium et le zinc sanguins. Hum Mol Genet. 2013;22(19):3998–4006.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bell S, Rigas AS, Magnusson MK, Ferkingstad E, Allara E, Bjornsdottir G, et al. Une méta-analyse à l'échelle du génome donne 46 nouveaux locus associés à des biomarqueurs de l'homéostasie du fer. Commun Biol. 2021;4(1):156.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Meyer TE, Verwoert GC, Hwang SJ, Glazer NL, Smith AV, Van Rooij FJ, et al. Des études d'association à l'échelle du génome des concentrations sériques de magnésium, de potassium et de sodium identifient six locus influençant les niveaux de magnésium sérique. PLoS Genet. 2010;6(8):e1001045.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Ferrucci L, Perry JR, Matteini A, Perola M, Tanaka T, Silander K, et al. La variation commune du gène β-carotène 15, 15′-monooxygénase 1 affecte les niveaux circulants de caroténoïdes: une étude d'association à l'échelle du génome. Suis J Hum Genet. 2009;84(2):123–33.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Grarup N, Sulem P, Sandholt CH, Thorleifsson G, Ahluwalia TS, Steinthorsdottir V, et al. Architecture génétique des niveaux de vitamine B12 et de folate découverte en appliquant de grands ensembles de données profondément séquencés. PLoS Genet. 2013;9(6):e1003530.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mondul AM, Yu K, Wheeler W, Zhang H, Weinstein SJ, Major JM, et al. Étude d'association à l'échelle du génome des taux de rétinol circulant. Hum Mol Genet. 2011;20(23):4724–31.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hazra A, Kraft P, Lazarus R, Chen C, Chanock SJ, Jacques P, et al. Prédicteurs significatifs à l'échelle du génome des métabolites dans la voie du métabolisme à un carbone. Hum Mol Genet. 2009;18(23):4677–87.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zheng JS, Ja L, Sofianopoulou E, Imamura F, Stewart ID, Day FR, et al. Vitamine C plasmatique et diabète de type 2 : étude d'association à l'échelle du génome et analyse de randomisation mendélienne dans les populations européennes. Traitements diabétiques. 2021;44(1):98–106.

Article CAS PubMed Google Scholar

Manousaki D, Mitchell R, Dudding T, Haworth S, Harroud A, Forgetta V, et al. Luan Ja, Langenberg C, Timpson NJ : Une étude d'association à l'échelle du génome pour les niveaux de vitamine D révèle 69 loci indépendants. Suis J Hum Genet. 2020;106(3):327–37.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Major JM, Yu K, Wheeler W, Zhang H, Cornelis MC, Wright ME, et al. Une étude d'association à l'échelle du génome identifie des variantes communes associées aux taux de vitamine E circulante. Hum Mol Genet. 2011;20(19):3876–83.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Skrivankova VW, Richmond RC, Woolf BAR, Davies NM, Swanson SA, VanderWeele TJ, et al. Renforcement de la notification des études observationnelles en épidémiologie à l'aide de la randomisation mendélienne (STROBE-MR) : explication et élaboration. BMJ. 2021;375:n2233.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Sanderson E, Glymour MM, Holmes MV, Kang H, Morrison J, Munafò MR, et al. Randomisation mendélienne. Nat Rev Méthodes Prim. 2022;2(1):1–21.

Google Scholar

Dashti HS, Shea MK, Smith CE, Tanaka T, Hruby A, Richardson K, et al. Méta-analyse d'études d'association à l'échelle du génome pour les concentrations circulantes de phylloquinone. Suis J Clin Nutr. 2014;100(6):1462–9.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ng E, Lind PM, Lindgren C, Ingelsson E, Mahajan A, Morris A, et al. Une étude d'association à l'échelle du génome des métaux toxiques et des oligo-éléments révèle de nouvelles associations. Hum Mol Genet. 2015;24(16):4739–45.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jäger S, Cabral M, Kopp JF, Hoffmann P, Ng E, Whitfield JB, et al. Cuivre sanguin et risque de maladies cardiométaboliques : une étude de randomisation mendélienne. Hum Mol Genet. 2021;31(5):783–91. https://doi.org/10.1093/hmg/ddab275.

Manousaki D, Dudding T, Haworth S, Hsu YH, Liu CT, Medina-Gómez C, et al. La variation de codage synonyme à basse fréquence dans le CYP2R1 a des effets importants sur les niveaux de vitamine D et le risque de sclérose en plaques. Suis J Hum Genet. 2017;101(2):227–38.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shim H, Chasman DI, Smith JD, Mora S, Ridker PM, Nickerson DA, et al. Une analyse d'association multivariée à l'échelle du génome de 10 sous-fractions de LDL et de leur réponse au traitement par statine chez 1868 Caucasiens. PloS One. 2015;10(4):e0120758.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Aschard H, Vilhjálmsson BJ, Joshi AD, Price AL, Kraft P. L'ajustement des covariables héréditaires peut biaiser les estimations des effets dans les études d'association à l'échelle du génome. Suis J Hum Genet. 2015;96(2):329–39.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gagliano Taliun SA, VandeHaar P, Boughton AP, Welch RP, Taliun D, ​​Schmidt EM, et al. Explorer et visualiser des associations génétiques à grande échelle en utilisant PheWeb. Nat Genet. 2020;52(6):550–2.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

FinnGen : documentation FinnGen de la version R6. 2022. https://finngen.gitbook.io/documentation/. Consulté le 20 février 2022.

Kurki MI, Karjalainen J, Palta P, Sipilä TP, Kristiansson K, Donner K, et al. FinnGen : informations génétiques uniques issues de la combinaison des données de la population isolée et du registre national de santé. medRxiv. 2022. https://doi.org/10.1101/2022.03.03.22271360.

UKBiobank HRC imputé : 008 : infection intestinale. 2018. https://pheweb.org/UKB-SAIGE/pheno/008. Consulté le 6 janvier 2022.

UKBiobank HRC imputé : 480,1 : pneumonie bactérienne. 2018. https://pheweb.org/UKB-SAIGE/pheno/480.1. Consulté le 6 janvier 2022.

UKBiobank HRC imputé : 591 : infection des voies urinaires. 2018. https://pheweb.org/UKB-SAIGE/pheno/591. Consulté le 6 janvier 2022.

FinnGen : maladies infectieuses intestinales. 2022. https://r6.finngen.fi/pheno/AB1_INTESTINAL_INFECTIONS. Consulté le 20 février 2022.

FinnGen : pneumonie bactérienne (organisme précisé). 2022. https://r6.finngen.fi/pheno/PNEUMOBACTKNOWN. Consulté le 20 février 2022.

FinnGen : autres troubles de l'urètre et du système urinaire. 2022. https://r6.finngen.fi/pheno/N14_URETHRAOTH. Consulté le 20 février 2022.

Willer CJ, Li Y, Abecasis GR. METAL : méta-analyse rapide et efficace des scans d'association à l'échelle du génome. Bioinformatique. 2010;26(17):2190–1.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Burgess S, Thompson SG. Éviter les biais des instruments faibles dans les études de randomisation mendélienne. Int J Epidémiol. 2011;40(3):755–64.

Article PubMed Google Scholar

Burgess S, Dudbridge F, Thompson SG. Combinaison d'informations sur plusieurs variables instrumentales dans la randomisation mendélienne : comparaison du score d'allèle et des méthodes de données résumées. Stat Med. 2016;35(11):1880–906.

Article PubMed Google Scholar

Brion M-JA, Shakhbazov K, Visscher PM. Calcul de la puissance statistique dans les études de randomisation mendélienne. Int J Epidémiol. 2013;42(5):1497–501.

Article PubMed Google Scholar

Lawlor DA, Harbord RM, Sterne JA, Timpson N, Davey Smith G. Randomisation mendélienne : utilisation des gènes comme instruments pour faire des inférences causales en épidémiologie. Stat Med. 2008;27(8):1133–63.

Article PubMed Google Scholar

Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Analyse de randomisation mendélienne avec plusieurs variantes génétiques à l'aide de données résumées. Genet Épidémiol. 2013;37(7):658–65.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Randomisation mendélienne avec des instruments invalides : estimation des effets et détection des biais par régression d'Egger. Int J Epidémiol. 2015;44(2):512–25.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Estimation cohérente dans la randomisation mendélienne avec certains instruments invalides utilisant un estimateur médian pondéré. Genet Épidémiol. 2016;40(4):304–14.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Hartwig FP, Davey Smith G, Bowden J. Inférence robuste dans les données récapitulatives Randomisation mendélienne via l'hypothèse de pléiotropie modale nulle. Int J Epidémiol. 2017;46(6):1985–98.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Hemani G, Zheng J, Elsworth B, Wade KH, Haberland V, Baird D, et al. La plate-forme MR-Base prend en charge l'inférence causale systématique à travers le phénomène humain. elife. 2018;7:e34408.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Kamat MA, Blackshaw JA, Young R, Surendran P, Burgess S, Danesh J, et al. PhenoScanner V2 : un outil étendu pour la recherche d'associations génotype-phénotype humain. Bioinformatique. 2019;35(22):4851–3.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Elsworth B, Lyon M, Alexander T, Liu Y, Matthews P, Hallett J, et al. L'infrastructure de données MRC IEU OpenGWAS. BioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.08.10.244293.

Zhao Q, Wang J, Hemani G, Bowden J, Small DS. Inférence statistique dans la randomisation mendélienne de données récapitulatives à deux échantillons à l'aide d'un score de profil ajusté robuste. Ann Stat. 2020;48(3):1742–69.

Article Google Scholar

Nudel R, Appadurai V, Schork AJ, Buil A, Bybjerg-Grauholm J, Børglum AD, et al. Une vaste enquête basée sur la population sur la génétique de la susceptibilité aux infections gastro-intestinales et le lien entre les infections gastro-intestinales et la maladie mentale. Hum Genet. 2020;139(5):593-604.

Machiela MJ, Chanock SJ. LDlink : une application Web pour explorer la structure des haplotypes spécifiques à la population et relier les allèles corrélés des variantes fonctionnelles possibles. Bioinformatique. 2015;31(21):3555–7.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Focarelli F, Giachino A, Waldron KJ. Les microenvironnements du cuivre dans le corps humain définissent les schémas d'adaptation du cuivre chez les bactéries pathogènes. PLoS Pathog. 2022;18(7):e1010617.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Berger MM, Spertini F, Shenkin A, Wardle C, Wiesner L, Schindler C, et al. La supplémentation en oligo-éléments module les taux d'infection pulmonaire après des brûlures majeures : un essai en double aveugle contrôlé par placebo. Suis J Clin Nutr. 1998;68(2):365–71.

Article CAS PubMed Google Scholar

Muñoz C, López M, Olivares M, Pizarro F, Arredondo M, Araya M. Réponse différentielle de la production d'interleukine-2 à la supplémentation chronique en cuivre chez l'homme en bonne santé. Eur Cytokine Netw. 2005;16(4):261–5.

Google Scholar PubMed

White C, Lee J, Kambe T, Fritsche K, Petris MJ. Rôle de l'ATPase transportant le cuivre ATP7A dans l'activité bactéricide des macrophages. J Biol Chem. 2009;284(49):33949–56.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Çolak Y, Nordestgaard BG, Afzal S. Faible taux de vitamine D et risque de pneumonies bactériennes : études de randomisation mendélienne dans deux cohortes basées sur la population. Thorax. 2021;76(5):468–78.

Article PubMed Google Scholar

Das RR, Singh M, Naik SS. Vitamine D en complément des antibiotiques pour le traitement de la pneumonie aiguë de l'enfant. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7(7):Cd011597.

Google Scholar PubMed

Lassi ZS, Kurji J, Oliveira CS, Moin A, Bhutta ZA. Supplémentation en zinc pour favoriser la croissance et prévenir les infections chez les nourrissons de moins de six mois. Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):Cd010205.

Google Scholar PubMed

Padhani ZA, Moazzam Z, Ashraf A, Bilal H, Salam RA, Das JK, et al. Supplémentation en vitamine C pour la prévention et le traitement de la pneumonie. Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):Cd013134.

Google Scholar PubMed

Allingstrup M, Afshari A. Supplémentation en sélénium pour les adultes gravement malades. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(7):Cd003703.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhao Y, Yang M, Mao Z, Yuan R, Wang L, Hu X, et al. Les résultats cliniques de la supplémentation en sélénium chez les patients gravement malades : une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés. Médecine (Baltimore). 2019;98(20):e15473.

Article CAS PubMed Google Scholar

Gill D, Benyamin B, Moore LSP, Monori G, Zhou A, Koskeridis F, et al. Associations de statut en fer génétiquement déterminé à travers le phénome: une étude de randomisation mendélienne. PLoS Med. 2019;16(6):e1002833.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Mohus RM, Flatby H, Liyanarachi KV, DeWan AT, Solligård E, Damås JK, et al. Statut en fer et risque de septicémie et de COVID-19 sévère : une étude de randomisation mendélienne à deux échantillons. Sci Rep. 2022;12(1):16157.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hu Y, Cheng X, Mao H, Chen X, Cui Y, Qiu Z. Effets causals du statut en fer génétiquement prédit sur la septicémie : une étude de randomisation mendélienne bidirectionnelle à deux échantillons. Écrou avant. 2021;8:747547.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Ong JS, Dixon-Suen SC, Han X, An J, Liyanage U, Dusingize JC, et al. Une réévaluation complète de l'association entre la vitamine D et la susceptibilité au cancer à l'aide de la randomisation mendélienne. Nat Commun. 2021;12(1):1–10.

Article Google Scholar

Guo Y, Lu Y, Jin H. Évaluation du rôle des concentrations circulantes de micronutriments dans le risque de cancer épithélial de l'ovaire : une analyse de randomisation mendélienne. Sci Rep. 2020;10(1):1–9.

Google Scholar

Fu Y, Xu F, Jiang L, Miao Z, Liang X, Yang J, et al. Concentration en vitamine C circulante et risque de cancers : une étude de randomisation mendélienne. BMC Med. 2021;19(1):1–14.

Article Google Scholar

Burgess S, Davey Smith G, Davies NM, Dudbridge F, Gill D, Glymour MM, Hartwig FP, Holmes MV, Minelli C, Relton CL, Theodoratou E. Directives pour effectuer des enquêtes de randomisation mendélienne. Bienvenue Open Res. 2020;4:186. https://doi.org/10.12688/wellcomeopenres.15555.2.

Jiang X, O'Reilly PF, Aschard H, Hsu YH, Richards JB, Dupuis J, et al. Une étude d'association à l'échelle du génome chez 79 366 personnes d'ascendance européenne informe l'architecture génétique des niveaux de 25-hydroxyvitamine D. Nat Commun. 2018;9(1):1–12.

Google Scholar

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Nous tenons à remercier les participants et les chercheurs de l'étude UK Biobank et FinnGen.

Financement en libre accès fourni par l'Université norvégienne des sciences et technologies. La présente recherche a utilisé des données sommaires accessibles au public, où aucune approbation éthique supplémentaire n'est requise. Ce travail a été soutenu par Samarbeidsorganet Helse Midt-Norge et l'Université norvégienne des sciences et technologies, NTNU. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte des données, l'analyse des données, l'interprétation des données, la rédaction du rapport ou la décision de soumettre l'article pour publication.

Gemini Center for Sepsis Research, Department of Circulation and Medical Imaging, NTNU, Norwegian University of Science and Technology, Prinsesse Kristinas gate 3, Akutten og Hjerte-lunge-senteret, 3. etg, 7491, Trondheim, Norvège

Helene M. Flatby, Anuradha Ravi, Jan K. Damås, Erik Solligård et Tormod Rogne

Clinique d'anesthésie et de soins intensifs, Hôpital St. Olavs, Hôpital universitaire de Trondheim, Trondheim, Norvège

Helene M. Flatby, Anuradha Ravi et Erik Solligård

Centre de recherche sur l'inflammation moléculaire, Département de médecine clinique et moléculaire, NTNU, Université norvégienne des sciences et technologies, Trondheim, Norvège

Jan K. Damås

Département des maladies infectieuses, Hôpital St. Olavs, Hôpital universitaire de Trondheim, Trondheim, Norvège

Jan K. Damås

Département d'épidémiologie des maladies chroniques et Centre d'épidémiologie périnatale, pédiatrique et environnementale, Yale School of Public Health, New Haven, CT, États-Unis

Tormod Rogne

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Tous les auteurs ont apporté des contributions substantielles à l'interprétation des données et révisé de manière critique le manuscrit. Tous les auteurs ont approuvé la version finale soumise et doivent être personnellement responsables de leurs propres contributions. Les contributions des auteurs ont été les suivantes. HMF a rédigé l'article en tenant compte des commentaires et des suggestions de tous les coauteurs et était principalement responsable du contenu final, a effectué la recherche documentaire et a analysé les données. AR, JKD et ES ont fourni des conseils sur les analyses et rédigé le document. TR a conçu l'étude, conseillé sur les analyses et la visualisation, et supervisé l'étude. Tous les auteurs ont révisé l'article, interprété les résultats, lu et approuvé les manuscrits finaux. Les auteurs ne signalent aucun conflit d'intérêts.

Correspondance à Helene M. Flatby.

N'est pas applicable. Seules des statistiques sommaires accessibles au public ont été utilisées.

N'est pas applicable.

Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

STROBE M.

Texte supplémentaire – Cohortes GWAS d'exposition. Figure S1. Nuage de points de l'analyse RM secondaire du cuivre en tant que facteurs de risque sur le risque d'infections gastro-intestinales. Tableau S2. Codes ICD-10 pour les infections gastro-intestinales dans UK Biobank et FinnGen R6. Tableau S3. Codes ICD-10 pour la pneumonie dans UK Biobank et FinnGen. Tableau S4. Codes ICD-10 pour les infections des voies urinaires UK Biobank et FinnGen. Tableau S6. Calculs de puissance. Tableau S7. Variantes génétiques utilisées comme exposition pour les analyses de randomisation mendélienne. Tableau S8. Principales analyses de randomisation mendélienne des micronutriments comme facteurs de risque sur le risque d'infections gastro-intestinales. Tableau S9. Principales analyses de randomisation mendélienne des micronutriments comme facteurs de risque sur le risque de pneumonie. Tableau S10. Principales analyses de randomisation mendélienne des micronutriments comme facteurs de risque sur le risque d'infections urinaires. Tableau S11. Analyses de randomisation mendélienne secondaire des micronutriments en tant que facteurs de risque sur le risque d'infections gastro-intestinales, de pneumonie et d'infections des voies urinaires instruments génétiques suggestifs-significatifs. Tableau S12. Analyses de randomisation mendélienne secondaire du cuivre en tant que facteurs de risque sur le risque d'infections gastro-intestinales, où rs12582659 a été supprimé. Tableau S21. Résultats de régression IVW MR pour l'analyse sans un SNP dans les analyses de randomisation mendélienne des micronutriments.

Résultats de la méta-analyse des instruments génétiques utilisés comme résultat dans les analyses de randomisation mendélienne. Tableau S13. Analyse d'association à l'échelle du phénome d'instruments génétiques pour le cuivre. Tableau S14. Analyse d'association à l'échelle du phénome d'instruments génétiques pour le fer. Tableau S15. Analyse d'association à l'échelle du phénome d'instruments génétiques pour le sélénium. Tableau S16. Analyse d'association à l'échelle du phénome d'instruments génétiques pour le zinc. Tableau S17. Analyse d'association à l'échelle du phénome d'instruments génétiques pour le bêta-carotène. Tableau S18. Analyse d'association à l'échelle du phénome d'instruments génétiques pour la vitamine B12. Tableau S19. Analyse d'association à l'échelle du phénome d'instruments génétiques pour la vitamine C. Tableau S20. Analyse d'association à l'échelle du phénome d'instruments génétiques pour la vitamine D.

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Réimpressions et autorisations

Flatby, HM, Ravi, A., Damås, JK et al. Niveaux circulants de micronutriments et risque d'infections : une étude de randomisation mendélienne. BMC Med 21, 84 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02780-3

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Reçu : 02 septembre 2022

Accepté : 12 février 2023

Publié: 08 mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s12916-023-02780-3

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