Les scientifiques révèlent de nouveaux détails sur la pro cellulaire

Jul 06, 2023

Recherche et innovation au Royaume-Uni

image: Scientifique ISIS et auteur principal, le Dr Luke Clifton, utilisant l'instrument Offspec avancé du Centre ISIS Neutron and Muon dans l'Oxfordshire qui a produit des images en temps réel des processus se déroulant à l'intérieur des cellules pour l'étude.Voir plus

Crédit : STFC, ISIS Neutron and Muon Source

Les chercheurs ont pour la première fois caractérisé un mécanisme moléculaire unique des premiers stades de la mort cellulaire programmée ou apoptose, un processus qui joue un rôle crucial dans la prévention du cancer.

L'étude, qui est publiée aujourd'hui (vendredi 2 juin 2023) dans Science Advances, a été dirigée par le Dr Luke Clifton du STFC ISIS Neutron and Muon Source (ISIS) dans l'Oxfordshire, aux côtés du professeur codirecteur Gerhard Gröbner de l'Université d'Umeå et de partenaires de la Source européenne de spallation en Suède. Il s'agit de la plus récente d'une série de collaborations de recherche de cette équipe, portant sur les protéines cellulaires responsables de l'apoptose.

L'apoptose est essentielle à la vie humaine, et sa perturbation peut provoquer la croissance de cellules cancéreuses et ne pas répondre au traitement du cancer. Dans les cellules saines, il est régulé par deux protéines aux rôles opposés appelées Bax et Bcl-2.

La protéine Bax soluble est responsable de l'élimination des cellules âgées ou malades et, lorsqu'elle est activée, elle perfore la membrane mitochondriale cellulaire pour former des pores qui déclenchent la mort cellulaire programmée. Cela peut être compensé par Bcl-2, qui est intégré dans la membrane mitochondriale, où il agit pour prévenir la mort cellulaire prématurée en capturant et en séquestrant les protéines Bax.

Dans les cellules cancéreuses, la protéine de survie Bcl-2 est surproduite, conduisant à une prolifération cellulaire non inhibée. Bien que ce processus soit depuis longtemps considéré comme important pour le développement du cancer, le rôle précis de Bax et de la membrane mitochondriale dans l'apoptose n'était pas clair jusqu'à présent.

Le Dr Luke Clifton, scientifique et co-auteur principal du STFC ISIS Neutron and Muon Source, explique : « Ces travaux ont à la fois fait progresser nos connaissances sur les processus cellulaires fondamentaux des mammifères et ouvert des possibilités passionnantes pour la recherche future. Comprendre à quoi ressemblent les choses lorsque les cellules fonctionnent correctement est une étape importante pour comprendre ce qui ne va pas dans les cellules cancéreuses et cela pourrait donc ouvrir la porte à d'éventuels traitements.

L'équipe a utilisé une technique connue sous le nom de réflectométrie neutronique (réalisée à l'aide des instruments avancés ISIS Surf et Offspec) qui leur a permis d'étudier comment Bax interagit avec les lipides dans la membrane mitochondriale. Cela s'appuyait sur leurs études antérieures sur le Bcl‑2 lié à la membrane.

Grâce à la réflectométrie neutronique sur SURF et OFFSPEC, ils ont pu étudier en temps réel la manière dont la protéine interagit avec les lipides présents dans la membrane mitochondriale, lors des phases initiales de l'apoptose. En employant le marquage des isotopes du deutérium, ils ont déterminé pour la première fois que lorsqueBax crée des pores, il extrait les lipides de la membrane mitochondriale pour former des amas de lipides-Bax sur la surface mitochondriale.

En utilisant la réflectométrie neutronique résolue en temps en combinaison avec la spectroscopie infrarouge de surface dans le biolab ISIS, ils ont pu voir que cela création de pores s'est produite en deux étapes . Initialadsorption rapide de Bax sur la surface de la membrane mitochondrialea été suivi d'unformation plus lente de pores destructeurs de membranes et d'amas de Bax-lipides, qui se sont produits simultanément . Ce processus de perforation plus lent s'est produit sur des échelles de temps de plusieurs heures, comparables à la mort cellulaire in vivo.

C'est la première fois que des scientifiques ont trouvé des preuves directes de l'implication des lipides mitochondriaux lors de la perturbation de la membrane dans la mort cellulaire initiée par les protéines Bax.

Le Dr Luke Clifton poursuit : « Pour autant que nous puissions en juger, ce mécanisme par lequel Bax initie la mort cellulaire est inédit. Une fois que nous en saurons plus sur l'interaction entre Bax et Bcl-2 et sur son lien avec ce mécanisme, nous aurons une image plus complète d'un processus qui est fondamental pour la vie humaine. Ce travail montre vraiment les capacités de la réflectométrie neutronique dans les études structurelles sur la biochimie membranaire.

La découverte s'appuie sur des études antérieures de l'équipe sur le mécanisme moléculaire de Bcl-2 lié à la membrane pour éclairer une compréhension plus complète des premiers stades de l'apoptose.

Le professeur Gerhard Gröbner, chercheur à l'Université d'Umeå et co-auteur principal, déclare : « Les découvertes uniques ici auront non seulement un impact significatif dans le domaine de la recherche sur l'apoptose, mais ouvriront également des passerelles pour explorer Bax et ses proches en tant que cibles intéressantes dans le traitement du cancer, par exemple en optimisant leur potentiel de destruction des cellules.

Des recherches futures sont prévues à l'ISIS pour élucider davantage le mécanisme moléculaire de l'apoptose et, en particulier, pour caractériser l'interaction entre Bax et Bcl-2. On espère que cela donnera des idées qui ouvriront de nouvelles voies de recherche pour continuer à développer notre compréhension des processus cellulaires nécessaires à la vie humaine.

Avancées scientifiques

10.1126/sciadv.adg7940.

Étude expérimentale

Cellules

La création de complexes Bax-lipides distinctifs à la surface des membranes mitochondriales entraîne la formation de pores pour initier l'apoptose

2 juin 2023

Clause de non-responsabilité: AAAS et EurekAlert ! ne sont pas responsables de l'exactitude des communiqués de presse publiés sur EurekAlert! par les institutions contributrices ou pour l'utilisation de toute information via le système EurekAlert.